Un ambicioso estudio en la levadura muestra que la salud de las células depende de las múltiples y estrechas relaciones entre los genes, pocos de los cuales pueden ser eliminados sin que ello no tenga consecuencias

Por Veronique Greenwood, 19 de abril de 2018

quantamagazine.org

Al eliminar genes de tres en tres, los científicos han deducido minuciosamente la red de interacciones genéticas que mantiene viva a una célula. Los investigadores identificaron hace mucho tiempo genes esenciales sin los cuales las células de levadura no pueden vivir, pero un nuevo trabajo, que aparece hoy en día en la revista Science, muestra que observar sólo esos genes da una imagen sesgada de cómo funcionan las células: Muchos genes que no son esenciales por sí mismos se convierten en cruciales a medida que otros desaparecen. El resultado implica que el número mínimo de genes que la levadura -y quizás, por extensión, otros organismos complejos- necesita para sobrevivir y prosperar puede ser sorprendentemente grande.

Hace unos 20 años, Charles Boone y Brenda Andrews decidieron hacer algo un tanto alocado. Los biólogos de la levadura, ambos profesores de la Universidad de Toronto, se propusieron destruir o dañar sistemáticamente los genes de la levadura, de dos en dos, para tener una idea de cómo los genes se conectaban funcionalmente entre sí. Sólo unos 1.000 de los 6.000 genes del genoma de la levadura, o aproximadamente el 17%, se consideraban esenciales para la vida: si falta uno solo de ellos, el organismo muere. Pero parecía que muchos otros genes cuya ausencia individual no era suficiente para determinar el final de la célula, si se destruían en tándem, la levadura resultaba dañada o moría. Esos genes probablemente harían el mismo tipo de trabajo en la célula, razonaron los biólogos, o estarían involucrados en el mismo proceso; perder ambos significaba que la levadura ya no podría compensar su pérdida de alguna manera.

Boone y Andrews se dieron cuenta de que podían usar esta idea para averiguar qué estaban haciendo varios genes. Ellos y sus colaboradores lo hicieron deliberadamente, produciendo primero más de 20 millones de cepas de levadura a las que les faltaban dos genes a cada una – casi todas las combinaciones únicas de genes bloqueados entre esos 6.000 genes. Luego, los investigadores evaluaron la salud de cada una de las cepas mutantes dobles e investigaron cómo podrían relacionarse los genes faltantes. Los resultados permitieron a los investigadores esbozar un mapa de la urdimbre de interacciones que subyacen en la vida. Hace dos años, informaron sobre los detalles del mapa y revelaron que había permitido a los investigadores descubrir papeles previamente desconocidos de los genes.

En el camino, sin embargo, se dieron cuenta de que un sorprendente número de genes no tenían ninguna interacción obvia con otros. “Tal vez, en algunos casos, eliminar dos genes no sea suficiente”, reflexionó Andrews. Elena Kuzmin, una estudiante graduada que ahora es doctora en la Universidad McGill, decidió ir un paso más allá eliminando un tercer gen.

En el artículo publicado hoy en Science, Kuzmin, Boone, Andrews y sus colaboradores de la Universidad de Toronto, la Universidad de Minnesota y otros lugares informan que el esfuerzo ha producido un mapa más exhaustivo y detallado del funcionamiento interno de la célula. A diferencia de los experimentos de doble mutante, los investigadores no hicieron todas las combinaciones posibles de mutaciones – hay cerca de 36 mil millones de maneras diferentes de eliminar tres genes en la levadura. En cambio, observaron los pares de genes que ya habían eliminado y clasificaron sus interacciones de acuerdo con la intensidad. Tomaron varios de esos pares, cuyos efectos variaban desde hacer que las células crecieran un poco más lentamente hasta dañarlas significativamente, y los emparejaron uno por uno con otros genes bloqueados, generando cerca de 200.000 cepas de mutantes triples. Observaron la rapidez con la que crecían las colonias de la levadura mutante, y después de observar qué mutantes estaban en dificultades, comprobaron las bases de datos para ver qué se creía que hacían los genes desactivados.

A medida que los científicos construyeron su nuevo mapa, varias cosas se hicieron claras. Por un lado, en cerca de dos tercios de los mutantes triples que mostraban una interacción genética adicional, eliminar el tercer gen tendía a intensificar los problemas que tenía el mutante doble. Pares de genes ya mostraban alguna interacción entre sí, dijo Andrews, “pero fue mucho más intensa cuando eliminamos un tercer gen“. Boone dice que es probable que se trate de situaciones en las que la pérdida de un tercer gen esté asestando un golpe crítico a un sistema que ya se está tambaleando.

Sin embargo, un tercio de las interacciones eran completamente nuevas. Y tendían a involucrar procesos más dispares. En los mutantes dobles, las conexiones funcionales entre genes tendían a ser estrechas: Un gen involucrado en la reparación del ADN por lo general tenía vínculos con otros genes que también están involucrados en la reparación del ADN, y los genes que tenían interacciones entre sí por lo general interactuaban con los mismos genes. Con los mutantes triples, sin embargo, empezaron a establecerse vínculos para realizar tareas más complejas. La constelación de tareas celulares conectadas cambió y se transformó sutilmente.

“Tal vez lo que estamos probando” dijo Andrews, “son algunas conexiones funcionales en la célula que no pudimos ver antes.”

Un nuevo conjunto de conexiones, por ejemplo, se observó entre genes involucrados en el transporte de proteínas y genes involucrados en la reparación del ADN. En la superficie, es difícil ver la conexión entre estas dos funciones. Y de hecho, los investigadores todavía no tienen una explicación mecanicista. Pero están seguros de que hay una.

“Nuestra reacción inmediata fue: ‘Bueno, parece aleatorio'”, dijo Andrews. “Pero hemos aprendido en el curso de este proyecto que no es al azar. No entendemos cómo está conectada la célula“.

Su grupo acaba de empezar a investigar la relación entre el transporte de proteínas y la reparación del ADN, pero de acuerdo con Andrews, si se observa de cerca esas células de levadura, de hecho muestran muchos daños en el ADN. El mapa de conexiones nos ayudó a prestar atención: “No había razón para haber mirado antes”, dijo.

Los genetistas de la levadura nunca tuvieron la impresión de que sólo eran importantes los genes fundamentales. Pero el nuevo estudio refuerza la idea de que es probable que las interpretaciones simplistas de lo que es importante en el genoma de la levadura sean erróneas. La realidad es más complicada, dicen Boone y Andrews. Sugieren que cuando se tienen en cuenta las interacciones dobles y triples, aumenta el número de genes que una célula de levadura no puede prescindir sin sufrir daños . Como señala su artículo, el genoma mínimo necesario para que las células de levadura eviten un defecto sustancial “puede acercarse casi al conjunto completo de genes codificados en el genoma“.

Esta figura representa el mapa de las interacciones entre varios genes (representados como puntos) en el genoma de la levadura. Los genes con efectos interrelacionados están conectados por líneas; los genes con efectos más fuertemente correlacionados están más cerca unos de otros. El color de los puntos corresponde a los procesos biológicos y orgánulos en los que están involucrados los genes.
Anastasia Baryshnikova, Universidad de Toronto

De hecho, los esfuerzos experimentales para concebir un genoma mínimo para un microorganismo -identificar el menor número de genes que una célula necesitaría para sobrevivir, como un paso hacia la creación de genomas artificiales- han demostrado que es sorprendentemente difícil eliminar genes y aún así obtener un ser vivo que prospere.

En 2016, investigadores del Instituto J. Craig Venter (JCVI) informaron sobre la creación de un genoma artificial para la bacteria Mycoplasma genitalium, en la que redujeron a 473 sus 525 genes. Pero los efectos negativos de la eliminación de genes aparentemente no esenciales fue de hecho un problema serio, según Clyde A. Hutchison III, bioquímico y profesor distinguido de la JCVI involucrado en el trabajo. “Ese fue el principal problema para elegir un conjunto de genes para diseñar un genoma mínimo”, dijo.

Joel Bader, biólogo de sistemas de la Universidad Johns Hopkins, dice que el trabajo actual sugiere una conexión fascinante que abre una nueva idea de la genética humana: que una amplia gama de genes pueden estar influenciando sutilmente rasgos que normalmente no asociamos con ellos.

“Cuanto más cerca estemos de poder observar, más podremos ver que perturbar un gen o una vía tiene efectos que se propagan por todo el sistema”, dijo. “Los efectos se debilitan, pero aún pueden ser medidos.“

Ignorante la Ciencia de los acontecimientos observados en la levadura, nuestros conocimientos quedan empequeñecidos por nuestra ignorancia de lo que está sucediendo en nuestras propias células. Parte de lo que hace posible un proyecto como este en la Universidad de Toronto es que la levadura ha sido ampliamente estudiada y sus genes minuciosamente analizados por varias generaciones de biólogos, hasta un grado aún no alcanzado con el genoma humano, que es comparativamente enorme, incoherente y lleno de misterios. Aún así, los investigadores dicen que esperan que a medida que avanza la tecnología de edición genética para las células humanas, este tipo de experimentos pueden ayudar a revelar más sobre el funcionamiento de las células y cómo los genes dentro de un genoma se relacionan entre sí.

“Creo que hay muchas reglas básicas de la biología del genoma que no hemos descubierto”, dijo Andrews.

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