aditivos alimentarios Alimentación Contaminación química Nanotecnología

Toxicidad y efectos perjudiciales de las nanopartículas de dióxido de titanio: una revisión

18/06/2025
zenon


Por Qaisar Manzoor, Arfaa Sajid, Zulfiqar Ali, Arif Nazir, Anam Sajid, Faiza Imtiaz, Shahid Iqbal, Umer Younas, Hamza Arif, Munawar Iqbal
https://doi.org/10.1016/j.dwt.2024.100025


Resumen
Las nanopartículas de dióxido de titanio tienen amplias aplicaciones industriales debido a sus propiedades mecánicas, físicas, ópticas y eléctricas mejoradas. Los nanomateriales basados en TiO2 se utilizan ampliamente en diferentes industrias, por ejemplo, papel, semiconductores, pintura, alimentos, cosméticos, purificación de agua y textiles. Además de sus múltiples aplicaciones en diferentes ámbitos de la vida, se ha informado de los efectos peligrosos del TiO2 sobre los ecosistemas, específicamente sobre los seres humanos y los mamíferos. El cuerpo humano puede estar expuesto a las nanopartículas de TiO2 por tres vías, a saber, oral, dérmica e intragástrica, y acumularse en diferentes partes del cuerpo, como el bazo, el tracto alimentario, el sistema nervioso central, el hígado, los riñones y el sistema reproductivo, así como en los músculos cardíacos, y pueden formar aglomerados con otras células de mamíferos. Además, estas nanopartículas pueden atravesar la barrera hematoencefálica e inducir la apoptosis en las neuronas del hipocampo humano. Estas nanopartículas también muestran efectos genotóxicos que podrían conducir a la apoptosis y a la inestabilidad cromosómica. Se ha observado experimentalmente que los efectos citotóxicos del TiO2 dependen de su tamaño, forma, tipo y tasa de consumo. Este artículo proporciona información exhaustiva sobre los efectos peligrosos notificados para las NP [nanopartículas] de TiO2 en organismos vivos (animales y seres humanos). Esta información será de gran ayuda para comprender el espectro de toxicidad asociado a las NP, lo que resultará útil a la hora de decidir el destino de las NP de TiO2.


1. Introducción
La nanotecnología es un amplio campo de la ciencia que está interrelacionado con diferentes ramas de la ciencia y la ingeniería médica. Se ha observado que los materiales a nanoescala presentan propiedades físicas, químicas, ópticas, mecánicas y eléctricas únicas en comparación con su estado macro [1], [2]. Las características únicas de los nanomateriales han llevado a un aumento de su uso en muchos campos de la vida. El establishment científico estadounidense ha estimado que, para 2015, la nanotecnología tendrá una influencia de 1 billón de dólares en la economía mundial y proporcionará oportunidades de empleo a dos millones de trabajadores. Los nanomateriales tienen amplias aplicaciones, ya que se utilizan en cosméticos, pinturas, papel, esterilización, procesos catalíticos industriales y degradación de contaminantes ecológicos [3]. En comparación con otras nanopartículas, las nanopartículas de dióxido de titanio (TiO2) se sintetizan a gran escala industrial en todo el mundo [4,5]. Existen numerosas aplicaciones industriales y medioambientales de las nanopartículas de TiO2. Las nanopartículas de TiO2 se encuentran entre las cinco nanopartículas más utilizadas en diversas industrias. Sus aplicaciones generalizadas incluyen su uso como fotocatalizadores, en productos farmacéuticos, incorporadas en alimentos procesados y productos domésticos, como pigmentos blancos cosméticos, en tejidos y como componentes integrales de pinturas y protectores solares [6], [7], [8], [9]. Esta revisión recopila los efectos adversos bien documentados del TiO2 en la salud de los seres humanos y los animales. Muchos investigadores han descubierto que las nanopartículas de TiO2 tienen una mayor citotoxicidad en comparación con sus homólogas macro [10]. Al ser de tamaño nanométrico, estas nanopartículas poseen la capacidad de penetrar en estructuras biológicas que pueden alterar la homeostasis. Recientemente se ha investigado que las nanopartículas de TiO2 pueden iniciar la toxicidad celular en el sistema cardíaco y que la exposición de seres vivos a altas concentraciones de nanopartículas de TiO2 puede provocar cáncer de pulmón. El efecto peligroso de las nanopartículas de TiO2 depende de diferentes propiedades, como su composición química, la dosis, la modificación de la superficie, la vía de exposición y la especie animal. En esta revisión se analizan la vía de exposición de las nanopartículas de TiO2 a los sistemas biológicos y el mecanismo de homeostasis en los seres humanos.


2. Seguridad del TiO2 en los alimentos
Además de sus numerosas aplicaciones en la industria alimentaria, se han planteado dudas sobre la seguridad del TiO2. Como aditivo alimentario, se identifica con el código E171 en Europa y INS171 en Estados Unidos. En 1966, su uso fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y, en 1969, por la Unión Europea. Recientemente, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria [11] llevó a cabo una reevaluación científica sobre la seguridad del TiO2 utilizado como aditivo alimentario. Inicialmente se creía que las nanopartículas de TiO2 no causaban efectos nocivos en los órganos humanos. Sin embargo, con el paso del tiempo se investigó que las nanopartículas de TiO2 poseen la capacidad de provocar efectos carcinogénicos [12]. Según la FDA, el TiO2 está clasificado como «generalmente reconocido como seguro» (GRAS), se utiliza como aditivo colorante en alimentos y su cantidad no debe superar el 1 % del peso del alimento, tal y como se establece en la normativa de la FDA 21 CFR 73.575 [13].


3. Exposición y acumulación de nanopartículas de TiO2
Las investigaciones realizadas en los últimos años han profundizado en el impacto de las nanopartículas de TiO2. Numerosos estudios han informado sobre los efectos tóxicos de las nanopartículas de TiO2 y su influencia en los seres humanos. La estructura cristalina de las nanopartículas, su recubrimiento y su tamaño pueden afectar a la agregación de la carga superficial y a la sedimentación, lo que puede desencadenar efectos letales de las nanopartículas de TiO2 en el cuerpo humano y animal [14]. El estudio también ha demostrado que la acumulación de nanopartículas de dióxido de titanio también depende del tamaño de las partículas. Las partículas de 80 nm se encuentran específicamente en el hígado, mientras que las partículas de menos de 25 nm se acumulan en el bazo y un pequeño porcentaje también se encuentra en los pulmones y los riñones [15].
Tanto los estudios in vitro como in vivo han demostrado los efectos letales de las nanopartículas de TiO2 en el cuerpo humano, ya que afectan a los ciclos celulares, ya que las nanopartículas pueden entrar en el cuerpo humano a través de los alimentos o por la cavidad nasal y depositarse en los alvéolos. Estas NP pueden producir radicales libres tras reaccionar con el oxígeno y las especies de nitrógeno de su entorno. En última instancia, se inician reacciones en cadena de radicales libres que no solo dañan los alvéolos, sino que también pueden provocar cáncer de pulmón. Muchos estudios han demostrado que estas NP pueden alterar el ciclo celular y la contracción de la membrana nuclear y la apoptosis [16], [17], [18], [19]. Las NP de TiO2 pueden causar daños a las moléculas de ADN al romper las cadenas de ADN; el mecanismo de daño al ADN aún se está investigando. Algunos científicos han explicado el mecanismo de daño basándose en el tamaño muy pequeño de las partículas, que facilita que las NP entren directamente en el núcleo. También podría deberse a la reacción de las NP con el oxígeno, que produce radicales libres de oxígeno que pueden causar daño oxidativo [20]. Además, estas NP también interactúan con el epitelio intestinal y provocan una absorción excesiva de nutrientes, lo que conduce a trastornos gástricos. Dado que las NP de TiO2 entran en el cuerpo humano de diversas formas, especialmente a través de la cavidad nasal, por absorción a través del sistema alimentario o por exposición oral, estas NP se acumulan en diversos lugares, como los pulmones, el canal alimentario, el hígado, los riñones y el bazo, causando efectos nocivos. Además, también alteran la homeostasis de la glucosa en ratones [21]. Entre los muchos factores, la edad es uno de los principales que desempeñan un papel importante en la toxicidad de las NP de TiO2. Tanto en ratas jóvenes como en ratas viejas, se ha informado de que las NP de TiO2 causan inflamación del hígado, así como lesiones cardíacas y activación no alergénica de los mastocitos en los tejidos gástricos. En ratas viejas, estas NP causan daños hepáticos y renales, así como una reducción de la permeabilidad intestinal de los nutrientes [22] Fig. 1).


4. Biodistribución y absorción de las nanopartículas de TiO2 en el cuerpo humano/animal
La absorción y distribución de las nanopartículas de TiO2 en la sangre dependen de la carga superficial y el tamaño de las nanopartículas. Se ha observado experimentalmente que las nanopartículas de menor tamaño tienen una mayor absorción en la sangre en comparación con las partículas de mayor tamaño. Los alimentos difieren en cuanto a su composición, estado físico y contenido de agua, lo que influye considerablemente en las propiedades y el comportamiento de las nanopartículas, incluida su solubilidad, absorción y estado de la materia en el que se liberan. El procesamiento de los alimentos antes de su ingesta puede alterar las propiedades de las proteínas y los nutrientes. Del mismo modo, las NP, antes de formar parte del sistema circulatorio, deben pasar por el canal alimentario, lo que puede alterar sus propiedades y, por consiguiente, su toxicidad potencial. La mayoría de las investigaciones recientes indican que las NP no se absorben en el sistema circulatorio sanguíneo desde el intestino delgado, sino que se excretan a través del canal alimentario. En uno de los experimentos se observó que la cantidad de NP en muestras de sangre de ratas tratadas con NP de TiO2 (0,4-0,5 g/g) durante 13 semanas era muy baja, por lo que se concluyó que la absorción de NP de TiO2 en la sangre es muy lenta como para causar un efecto letal [23]. El estudio en humanos también confirmó que la absorción de nanopartículas de TiO2 en el sistema circulatorio sanguíneo era extremadamente baja [24].
Las nanopartículas de dióxido de titanio no influyeron en la absorción mejorada del TiO2 en función del tamaño de las partículas. Aunque la absorción de las nanopartículas de TiO2 es baja, como se ha comentado anteriormente, su cantidad en trazas puede acumularse en diferentes órganos, como el tejido cerebral, el tejido cardíaco, el hígado, los riñones y el bazo, y puede dañar el sistema reproductivo de los organismos vivos, por lo que este estudio describirá en detalle el efecto de las nanopartículas de TiO2 en estos órganos.


5. Efecto sobre el tracto alimentario, los sistemas renal y hepático
Las nanopartículas de TiO2 se utilizan comúnmente en diferentes productos, incluidos alimentos, productos farmacéuticos y fabricación de pigmentos. Sin embargo, han surgido preocupaciones sobre sus efectos nocivos para la salud humana, en particular en el tracto alimentario. Hay muchas formas en que las nanopartículas pueden alterar el sistema gástrico, ya que es posible que interactúen con otras biomoléculas como los fosfolípidos proteicos y las enzimas y provoquen un cambio en su funcionalidad que conduzca a la alteración del sistema gástrico al reducir el proceso de digestión [25], como se muestra en la fig. 2. Chen et al. [26] han estudiado el efecto tóxico de las nanopartículas de TiO2 en ratones adultos. El aumento de la dosis y el tiempo de exposición a las nanopartículas provoca pérdida de apetito, temblores y letargo. Un estudio reveló que las nanopartículas de TiO2 producían un efecto específico según el sexo, con un aumento de la longitud de las vellosidades intestinales solo en ratas macho [27]. Brun et al. [28] han estudiado que los aglomerados in vivo y ex vivo de nanopartículas de TiO2 se translocan a través del epitelio ileal normal y que, in vitro, se acumulan dentro de las células M y las células secretoras de moco. Estas NP de TiO2 pueden translocarse a través de los parches de Payer y causar efectos nocivos, muy probablemente una insuficiencia crónica del epitelio intestinal. Un estudio reveló que, en concentraciones muy bajas, las NP de TiO2 no producían ninguna toxicidad para las bacterias intestinales humanas [29]. Faust et al. [30] informaron de que el TiO2 de grado alimentario provocaba la pérdida de microvellosidades del sistema celular Caco-2BBe1.


Diferentes estudios han demostrado que los riñones de ratones expuestos a nanopartículas de TiO2 sufren daños debido a la acumulación de estas nanopartículas en los riñones, lo que provoca inflamación renal y necrosis celular [31]. Estas nanopartículas de TiO2 activan el factor nucleico κB, un factor clave para aumentar la inflamación, un signo característico del cáncer [32], [33]. Chen et al., [26] estudiaron que dosis elevadas de nanopartículas de TiO2 indujeron necrosis hepatocelular, apoptosis, fibrosis hepática, inflamación del glomérulo renal y neumonía intersticial asociada con engrosamiento del tabique alveolar y daño de la función hepática en organismos vivos [34] (Tabla 1).

6. Efecto sobre el sistema cardiovascular
Las nanopartículas de TiO2 pueden afectar al sistema cardiovascular a través de diferentes mecanismos, como el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción endotelial y la toxicidad cardíaca. La exposición a las nanopartículas de TiO2 puede provocar diversos efectos cardiovasculares adversos, como aumento de la presión arterial, aterosclerosis, arritmia e insuficiencia cardíaca [15]. La influencia de las nanopartículas de TiO2 en el sistema cardiovascular depende de la concentración de exposición y del intervalo de contacto con el órgano diana. Provoca trombosis, que puede estar inducida por la obstrucción de los vasos sanguíneos [35]. Savi et al. [36] analizan la exposición in vitro a las NP de TiO2 y concluyen que altera de forma aguda la excitabilidad cardíaca y provoca insuficiencia cardíaca. La exposición pulmonar a las NP de TiO2 aumenta la frecuencia cardíaca y también deprime las funciones diastólicas del corazón en respuesta al isoproterenol [37].
Bu et al. [38] han demostrado que la ingestión oral regular de nanopartículas de TiO2 (160, 400 y 1000 mg/kg) en ratas provoca alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos y en la distribución de la energía en la microflora intestinal, lo que puede dañar ligeramente el corazón y el hígado. Un estudio reveló que las nanopartículas de TiO2 inducen estrés oxidativo, causan daños en el ADN y pueden alterar la expresión de genes apoptóticos y sus proteínas asociadas. Esto puede provocar un aumento de la apoptosis y una expresión elevada de citocinas inflamatorias y marcadores asociados al infarto de miocardio en el tejido cardíaco [39]. Un estudio in vivo reveló que hasta noventa días de contacto con nanopartículas de TiO2 provocan lesiones en la función cardíaca. Las respuestas inflamatorias del factor de necrosis tumoral α (TNF α) y la interleucina 6 (IL-6) en el suero también se elevaron [40] (Tabla 2).


7. Efecto sobre el sistema nervioso central
Las nanopartículas han revolucionado el campo de la medicina debido a su capacidad para afectar al órgano o tejido diana, como los tumores cerebrales. Además, las NP como el TiO2 muestran efectos peligrosos sobre el sistema nervioso central debido a su menor tamaño, que les permite atravesar la barrera hematoencefálica. Diferentes investigadores han determinado experimentalmente que las NP pueden depositarse en tres lugares diferentes del tracto respiratorio (la cavidad nasal, la faringe, la tráquea y los alvéolos pulmonares), desde donde pueden translocarse tras absorberse en el torrente sanguíneo y fluir finalmente hacia el sistema nervioso [45], acumulándose en lugares específicos del sistema nervioso, como el bulbo olfativo y el hipocampo [46], tal y como se muestra en la fig. 2. Las nanopartículas de TiO2 en el cerebro pueden dañar las proteínas por daño oxidativo y reducir la capacidad antioxidante. Además, también indujeron la apoptosis tras una exposición de 96 h, por lo que se cree que estas NP tienen efectos citotóxicos y causan lesiones cerebrales [47]. En la fig. 2 se muestra un mecanismo de acción propuesto para las NP de TiO2.
Las pruebas experimentales demuestran que las nanopartículas de TiO2 pueden translocarse y acumularse en el cerebro, lo que da lugar a una sobreproducción de estrés oxidativo, una proliferación excesiva de todas las células gliales, necrosis tisular y apoptosis de las células del hipocampo. Además, los datos de microarrays revelan cambios sustanciales en la expresión de 249 genes funcionales conocidos, con 113 genes que muestran una regulación al alza y 136 genes que muestran una regulación a la baja [48]. García et al. [49] explicaron que la exposición de células gliales de rata (C6) y humanas (U373) a TiO2-NP provocó un fuerte estrés oxidativo en ambas líneas celulares gliales. Esto se evidenció por alteraciones en el estado redox celular y la peroxidación lipídica, acompañadas de un aumento en la expresión de glutatión peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa 2. Además, las NP de TiO2 indujeron cambios morfológicos, daño mitocondrial y un aumento del potencial de la membrana mitocondrial, lo que sugiere efectos tóxicos. Lo mismo fue informado por Sang et al., que los ROS eran la causa principal del daño cerebral y que las NP de TiO2 aceleraban la producción de estas especies [21].
Coccini et al. informaron del tiempo de exposición de las NP de TiO2 anatasa en las líneas cerebrales humanas SH-SY5Y y D384. Estas produjeron un efecto muy tóxico cuando se expusieron durante mucho tiempo (7-10 días) incluso a concentraciones muy bajas de nanopartículas de TiO2 y también produjeron cambios neurofuncionales [50,51]. Las TiO2-NP también indujeron algunos cambios morfológicos cuando se expusieron al cerebro cortical embrionario de ratas [52].
Sheng et al. [53] estudiaron que las TiO2-NP reducen el aprendizaje y la memoria en animales y también provocan daños en las neuronas del hipocampo, la reducción de la viabilidad celular, el aumento de la liberación de lactato deshidrogenasa, la apoptosis y el aumento de la tasa de apoptosis neuronal de forma dependiente de la dosis. Además, provocaron un aumento de los iones de calcio y una reducción del potencial de la membrana mitocondrial (MMP), y regulaban al alza (C/EBP, citocromo c, Bax, proteína 78, caspasa-3 y caspasa-12) y a la baja (bcl-2) algunas expresiones proteicas, lo que provocaba la apoptosis de las neuronas del hipocampo, seguida de una vía de señalización mediada por las mitocondrias y una vía de señalización mediada por el retículo endoplásmico.
La exposición a las NP de TiO2 puede comprometer la capacidad de reconocimiento espacial en ratones, y este deterioro podría estar relacionado con alteraciones en la homeostasis de oligoelementos, enzimas y sistemas neurotransmisores en el cerebro de los ratones. Tras la exposición a las NP de TiO2, se observaron cambios notables en los niveles de Ca, Mg, Na, K, Fe y Zn en el cerebro. Además, las nanopartículas de TiO2 dificultaron significativamente las actividades de la Na+/K+-ATPasa, la Ca2+-ATPasa, la Ca2+/Mg2+-ATPasa, la acetilcolinesterasa y la óxido nítrico sintasa, lo que indica una alteración perceptible en el funcionamiento del sistema colinérgico central [54].
Jeon et al. [55] estudiaron la proteómica tóxica de ratones tras la exposición a TiO2-NP. Llegaron a la conclusión de que el nivel de expresión de algunas proteínas había cambiado. Las actividades de muchas enzimas antioxidantes y de la acetilcolinesterasa disminuyeron en los cerebros de ratones expuestos al TiO2 (tabla 3).

8. Efectos sobre el sistema respiratorio
Estudios recientes han demostrado que el TiO2 también puede tener efectos tóxicos en los pulmones, ya que su inhalación puede provocar cáncer en los órganos respiratorios, fibrosis y obstrucción del área interalveolar, e iniciar la producción de radicales libres de oxígeno [58]. Se ha observado experimentalmente que una dosis elevada de TiO2 en ratas aumentaba significativamente los neutrófilos y la inflamación en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) [59]. Se llevó a cabo una investigación para evaluar el impacto del TiO2 en los linfocitos de la sangre periférica de personas con enfermedades respiratorias (cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica – EPOC y asma) en comparación con personas sanas. Los resultados indicaron que las nanopartículas de TiO2 indujeron daños en el ADN dependientes de la concentración en ambos grupos [60]. Las nanopartículas de TiO2 también produjeron citotoxicidad en células epiteliales de carcinoma pulmonar humano (A549) [61]. Se obtuvieron resultados similares en células alveolares humanas A549 y bronquiales BEAS-2B cuando se expusieron a nanopartículas de TiO2, que indujeron citotoxicidad, inflamación y efectos oxidativos [62]. La exposición a nanopartículas de TiO2 en células epiteliales alveolares humanas (A549) indujo daño celular y pérdida de la función pulmonar [63]. Algunos estudios revelaron que las nanopartículas de TiO2 no son tóxicas cuando se inducen a 0,592 mg/kg en ratas durante 28 días. Estas nanopartículas de TiO2 se transfirieron del torrente sanguíneo al tracto respiratorio, tras su instilación intravenosa, y fueron eliminadas en gran medida por el mecanismo de defensa del tracto respiratorio [64].
La inhalación de nanopartículas de TiO2 puede provocar efectos adversos para la salud, con pruebas que indican la inducción de cáncer del tracto respiratorio en ratas. En particular, en dosis elevadas, se ha observado que las nanopartículas de TiO2 inducen genotoxicidad retardada en los pulmones, junto con inflamación persistente [65,66]. Una investigación adicional demostró que la citotoxicidad y la hipometilación del ADN genómico en las células respiratorias humanas inducida por las NP de TiO2 dependían del tamaño, con variaciones observadas para partículas de 25 nm y 60 nm. Las nanopart de TiO2 de tipo anatasa se asociaron con una reducción de la metilación global del ADN y cambios en los niveles de expresión de genes y proteínas relacionados con la metilación. Estos hallazgos implican que estas nanopartículas inducen toxicidad epigenómica celular [67,68]. En conclusión, las dosis bajas de nanopartículas metálicas no producen efectos secundarios notables, mientras que las dosis altas producen daños significativos. Se ha observado experimentalmente que las nanopartículas de TiO2 penetran en los pulmones por inhalación y se acumulan en ellos, lo que provoca un aumento de los índices pulmonares, hemorragias en los pulmones e inflamación (Tabla 4).


9. Efectos sobre el sistema reproductivo
Las investigaciones sugieren que la exposición a las nanopartículas de TiO2 puede provocar toxicidad reproductiva al afectar al funcionamiento de los órganos reproductivos masculinos y femeninos. En los hombres, puede alterar la espermatogénesis y la calidad del esperma, mientras que en las mujeres puede interferir en el ciclo menstrual y la función ovárica [70]. Las nanopartículas de TiO2 comienzan a depositarse en órganos reproductivos como los testículos y los ovarios. Según los resultados de la investigación, estas nanopartículas se unen a diferentes células testiculares, provocando la apoptosis y la necrosis en los tejidos testiculares, lo que altera la espermatogénesis. Esta alteración se extiende a la disminución de la motilidad y la morfología de los espermatozoides, afectando tanto a los testículos como a los ovarios. Además, amplifica la producción de folículos atrésicos, causando lesiones y necrosis. La bibliografía pone de relieve los efectos tóxicos de las nanopartículas de TiO2 en el sistema reproductivo humano, especialmente en concentraciones elevadas.
Las nanopartículas de TiO2 produjeron efectos peligrosos en el sistema reproductivo de los varones cuando se expusieron a diferentes concentraciones, vías de administración y periodos de tiempo. A concentraciones más bajas de nanopartículas de TiO2, no se observaron cambios en los niveles de hormona folículoestimulante ni en las células espermatogoniales, mientras que a concentraciones elevadas disminuyeron los niveles de hormona luteinizante (LH) y testosterona [71]. Fartkhooni et al. [72] estudiaron la toxicidad de las nanopartículas de TiO2 en los órganos genitales de ratones y observaron que las nanopartículas de TiO2 se acumulan en los testículos, lo que provoca lesiones testiculares, malformaciones de los espermatozoides y alteraciones en los niveles de hormonas sexuales en suero. También se informó de que la inyección intraperitoneal de nanopartículas de TiO2 provoca anomalías en los espermatozoides y la apoptosis de las células germinales. También redujo la densidad y la motilidad de los espermatozoides sin ningún cambio patológico evidente en los testículos y el epidídimo. También causará alteraciones en la LH y la testosterona [73,74].
Zhao et al. [75] informaron que la introducción de TiO2 suprimió la espermatogénesis, acompañada de alteraciones en la actividad enzimática específica de los testículos y un aumento del estrés oxidativo en los testículos. Además, la exposición a las nanopartículas de TiO2 desencadenó la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), aumentó la peroxidación lipídica y elevó los niveles de 8-hidroxi deoxiguanosina como producto oxidativo del ADN en los testículos. Un estudio in vitro con células de Sertoli de rata demostró que las nanopartículas de TiO2 penetraban en la membrana de las células de Sertoli, llegando al citoplasma o al núcleo, y reducían significativamente la viabilidad de forma dependiente de la concentración. Además, también se observó una regulación al alza de NF-κB, TNF-α, IL-1β y una reducción de IкB. [76]. Un estudio in vitro con espermatozoides humanos reveló que las nanopartículas de TiO2 inducen una genotoxicidad potencial en los espermatozoides humanos, que probablemente se produce a través de la producción de ROS intracelulares [77].
Las NP de TiO2 afectan al sistema genital femenino tanto en la reproducción como en el desarrollo fatal de la mujer. Algunos estudios in vivo demuestran que las NP de TiO2 causan inflamación y reducen significativamente el peso de los ovarios, además de disminuir la fertilidad [78]. En otro estudio, las NP de TiO2 se acumulan en el tejido ovárico. Además, se han descrito cambios histológicos en las células de la granulosa ovárica sin toxicidad general [79,80]. La toxicidad reproductiva de las NP de TiO2 fue confirmada por Dianova et al. [81], quienes informaron de que concentraciones más elevadas de nanopartículas de TiO2 en el sistema reproductivo masculino pueden provocar una reducción de la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides, así como una alteración de la integridad de la membrana. Esto se acompaña de alteraciones histopatológicas en el epitelio testicular, infiltración de células inflamatorias en el epidídimo e hiperplasia prostática. En el sistema reproductivo femenino, la presencia de nanopartículas conduce a su acumulación en los ovarios y el útero, lo que puede contribuir al síndrome de ovario poliquístico, la atresia folicular, la inflamación, la apoptosis y la necrosis (Tabla 5).

10. Impacto a nivel celular
Según la Iniciativa Nacional de Nanotecnología de los Estados Unidos, las nanopartículas de TiO2 se fabrican y utilizan ampliamente en diversos productos, incluidos los colorantes alimentarios. La clasificación de estas nanopartículas como biológicamente inertes tanto en humanos como en animales se basa en su pequeño tamaño, normalmente inferior a 100 nm. Debido a su pequeño tamaño, pueden atravesar las células epiteliales y pasar a la circulación sanguínea y linfática, y pueden entrar en las mitocondrias y los núcleos. Allí causan efectos adversos [83]. Las nanopartículas de TiO2 pueden alterar los niveles celulares al inducir estrés oxidativo, inflamación y daños potenciales a componentes celulares, incluidos el ADN y las mitocondrias. Su impacto varía en función de factores como las propiedades de las nanopartículas y los tipos de células, lo que ha dado lugar a investigaciones en curso sobre sus posibles implicaciones para la salud.


10.1. Efecto sobre las células sanguíneas
Abdolmajid et al., [84] estudiaron que la hemoglobina humana (Hb) y los glóbulos blancos (WBC) dañados por el TiO2 revelaron efectos secundarios marginales en la estructura de la Hb y la viabilidad de los WBC. Los estudios revelaron que el TiO2 afecta al estado de oxigenación de la Hb al alterar las propiedades de la membrana de los glóbulos rojos [85]. Gosh et al., [83] informaron de que las nanopartículas de TiO2 podían inducir una reducción significativa de la actividad de la deshidrogenasa mitocondrial en las células linfocitarias humanas y una reducción de la MMP. El autor [86] ha informado de que la exposición de los eritrocitos a las nanopartículas de TiO2 provoca un cambio en las propiedades nativas de la superficie y, en última instancia, conduce a la hemaglutinación. Aisaka et al. [87] demostraron en su trabajo que las nanopartículas de TiO2 inducen hemólisis en los eritrocitos. Las nanopartículas de TiO2 pueden inducir toxicidad en los macrófagos del citoesqueleto, lo que provoca disfunciones celulares [88]. El autor [89] también informó de hemólisis en eritrocitos humanos. Estudios posteriores han demostrado que la formación de trombos en las células sanguíneas depende del tipo, la forma y el tamaño de las nanopartículas de TiO2. Experimentos in vitro han demostrado que las nanopartículas de dióxido de titanio pueden activar las plaquetas en perros y, en menor medida, en humanos [90]. Cuando se administraron sistemáticamente a ratas, se observó que las nanopartículas de dióxido de titanio anatasa, pero no las nanopartículas de dióxido de titanio rutilo de tamaño comparable (alrededor de 100 nm), elevaban la agregación plaquetaria murina [91].
En otra investigación, la adición sistémica de nanopartículas de dióxido de titanio tampoco indujo la activación plaquetaria ni manifestó efectos protrombóticos en ratones [92]. La administración intratraqueal de nanobarras de TiO2 rutilo ha dado lugar a la conglomeración de plaquetas dependiente de la dosis en ratas [93] (Tabla 6).

10.2. Las nanopartículas de TiO2 y su influencia en diversos tipos de células mamíferas
Los riñones son el principal órgano excretor, por lo que son susceptibles a lesiones nefrotóxicas provocadas por diversos factores. Los datos relativos a las células renales son contradictorios. Algunos estudios revelan que el contacto intratraqueal con TiO2 puede inducir estrés oxidativo en los riñones y el hígado, pero no afecta a las funciones hepáticas o renales [94]. Otro estudio también mostró resultados similares, indicando que las nanopartículas de TiO2 no mostraban ninguna toxicidad en la función renal tras cuatro semanas de exposición en ratas [95]. Sin embargo, existen algunos trabajos contradictorios que indican que las nanopartículas de TiO2 indujeron estrés oxidativo en alteraciones renales y hepáticas [96]. Valentini et al., [97] estudiaron que las TiO2-NP indujeron un efecto tóxico en las células tubulares proximales del riñón de ratas (NRK-52E). Otra investigación mostró que estas NP pueden tener un impacto perjudicial en el sistema renal [98].
Las nanopartículas de TiO2 pueden producir efectos peligrosos para las células de la médula ósea en dosis más altas. Dobrzynska et al. [99] discutieron que no se observó citotoxicidad en los glóbulos rojos y blancos de la médula ósea con nanopartículas de TiO2 a 5 mg/kg de peso corporal en ratas, ya que se dirigen principalmente a los eritrocitos policromáticos. Algunos estudios han demostrado que las nanopartículas de TiO2 anatasa inducen daños en el ADN de las células que pueden continuar durante la división celular, ya que provocan mutagénesis del ADN [100]. El TiO2 también afecta a la proliferación, viabilidad y diferenciación de las células madre mesenquimales humanas (hMSC) [101]. Han et al. estudiaron que las nanopartículas de TiO2 inducían respuestas inflamatorias endoteliales a través de vías de señalización celular sensibles al redox [102] (Tabla 7).

11. Efectos genotóxicos
La genotoxicidad se refiere a la capacidad de los agentes para dañar el material genético de un organismo, lo que puede provocar riesgos para la salud, como el cáncer [103]. Las nanopartículas de dióxido de titanio (TiO2) pueden inducir genotoxicidad a través de mecanismos como el daño directo al ADN por ROS, la inflamación, el estrés oxidativo, la interferencia con la reparación del ADN y los posibles cambios epigenéticos [104]. La genotoxicidad inducida tras la exposición al TiO2 se ha descrito en diferentes publicaciones. Xu et al. [105] informaron de que el TiO2 indujo mutaciones por deleción de kilobases en un sistema de mutación en ratones transgénicos. En un estudio independiente, se administraron por vía oral nanopartículas de TiO2 a ratones machos albinos suizos en concentraciones subagudas (0,2, 0,4 y 0,8 mg/kg de peso corporal) durante un periodo de 28 días. Los resultados indicaron que las nanopartículas de TiO2 causaban clastogenicidad e inducían genotoxicidad [106,107]. Pedrino et al. investigaron el impacto de las nanopartículas de TiO2 funcionalizadas en superficie con ligando carboxílico sódico en una línea celular de fibroblastos murinos (LA-9). En consecuencia, la exposición breve (24 h) a las NP de TiO2 dio lugar a un aumento de la citotoxicidad, la genotoxicidad y la activación de vías de apoptosis, posiblemente influenciadas por la participación de especies de oxígeno en la línea celular de fibroblastos. Esta administración también provocó un aumento de la frecuencia de mutaciones [108]. Algunos investigadores analizaron el efecto del tamaño de las partículas de las NP de TiO2 en células endoteliales de la vena umbilical humana y en híbridos humano-hámster. Estos resultados indicaron que las NP de TiO2 indujeron estrés oxidativo y la consiguiente genotoxicidad de forma dependiente del tamaño [109], [110]. Un estudio demostró que las NP de TiO2 indujeron genotoxicidad en espermatozoides humanos, probablemente a través de la producción de ROS intracelulares [77]. Los resultados sobre la genotoxicidad de las NP de TiO2 se comentan en la tabla 8.

12. Conclusión
En los últimos avances en diferentes sectores de la sociedad, ha aumentado el riesgo de exposición a las nanopartículas de TiO2 Las propiedades avanzadas de estas nanopartículas se están utilizando en una gran cantidad de productos de uso diario. La exposición regular a las nanopartículas de TiO2 daña el intestino delgado y reduce la absorción de micro y macroelementos al disminuir la superficie de los alvéolos, puede acumularse y dañar otros órganos del cuerpo, como el hígado, el bazo y los tejidos cardíacos, dañar el sistema reproductivo masculino y femenino, atravesar la barrera hematoencefálica e inducir la apoptosis y dañar las neuronas del hipocampo. Además, estas nanopartículas causan genotoxicidad y pueden dañar otras células de mamíferos. Los mecanismos químicos que subyacen a la nanotoxicidad de las nanopartículas de TiO2 siguen sin estar explorados en la literatura actual. Los investigadores lo atribuyen al estrés oxidativo, lo que indica que este aspecto representa un área prometedora para futuras investigaciones.


Referencias: En el estudio original https://doi.org/10.1016/j.dwt.2024.100025
————————-