Katarzyna P. Adamala, Deepa Agashe, Yasmine Belkaid, Daniela Matias de C. Bittencourt, Yizhi Cai, Matthew W. Chang, Irene A. Chen, George M. Church, Vaughn S. Cooper, […], y Maria T. Zuber y otros 28 autores más.
Toda la vida conocida es homoquiral. El ADN y el ARN están formados por nucleótidos « a la derecha “ y las proteínas por aminoácidos ” a la izquierda ». Impulsados por la curiosidad y las aplicaciones plausibles, algunos investigadores han empezado a trabajar en la creación de formas de vida compuestas enteramente de moléculas biológicas espejo. Estos organismos espejo constituirían una desviación radical de la vida conocida, y su creación merece una cuidadosa consideración. La capacidad de crear vida espejo está probablemente al menos a una década de distancia y requeriría grandes inversiones e importantes avances técnicos, por lo que tenemos la oportunidad de considerar y prevenir los riesgos antes de que se materialicen. Para ello, nos basamos en un análisis en profundidad de las barreras técnicas actuales, de cómo podrían erosionarse con el progreso tecnológico y de lo que consideramos riesgos sin precedentes y en gran medida pasados por alto (1). Pedimos un debate más amplio entre la comunidad investigadora mundial, los responsables políticos, los financiadores de la investigación, la industria, la sociedad civil y el público en general para trazar un camino adecuado.
Otros han señalado algunos peligros de la vida en espejo (2, 3), pero hasta ahora no se había realizado un análisis exhaustivo de los riesgos. La necesidad de un análisis de este tipo ha crecido con los avances en tecnologías facilitadoras clave. Para colmar esta laguna, un grupo de expertos ha evaluado cualitativamente la viabilidad y los riesgos de crear bacterias espejo, teniendo en cuenta factores como la naturaleza, la magnitud y la probabilidad de posibles daños, la facilidad de un uso indebido accidental o deliberado y la eficacia de las posibles contramedidas. Nuestro grupo cuenta con expertos en biología sintética; fisiología e inmunología humana, animal y vegetal; ecología microbiana; biología evolutiva; detección de vida planetaria; bioseguridad; salud mundial; y formulación de políticas, e incluye a investigadores que han considerado la creación de vida espejo como una aspiración a largo plazo. Este informe técnico se publica por separado (en los materiales complementarios se incluye una versión con referencias cruzadas de este artículo) (1). Nos centramos en las bacterias espejo, pero muchas de las consideraciones podrían aplicarse también a otras formas de vida espejo.
Nuestro análisis sugiere que las bacterias espejo probablemente evadirían muchos mecanismos inmunológicos mediados por moléculas quirales, causando potencialmente infecciones letales en humanos, animales y plantas. Es probable que eludan la depredación de fagos de quiralidad natural y muchos otros depredadores, facilitando la propagación en el medio ambiente. No podemos descartar un escenario en el que una bacteria espejo actúe como especie invasora en muchos ecosistemas, causando infecciones letales generalizadas en una fracción sustancial de especies animales y vegetales, incluidos los humanos. Incluso una bacteria espejo con un rango de huéspedes más estrecho y la capacidad de invadir sólo un conjunto limitado de ecosistemas podría causar daños irreversibles y sin precedentes.
Aunque en un principio nos mostrábamos escépticos ante la posibilidad de que las bacterias espejo pudieran plantear riesgos importantes, ahora estamos profundamente preocupados. No estábamos seguros de la viabilidad de sintetizar bacterias espejo, pero hemos llegado a la conclusión de que el progreso tecnológico probablemente lo hará posible. No estábamos seguros de las consecuencias de la infección por bacterias espejo en humanos y animales, pero un examen detallado de los estudios existentes nos ha llevado a la conclusión de que las infecciones podrían ser graves. A diferencia de los debates anteriores sobre la vida espejo, también nos dimos cuenta de que las bacterias espejo heterótrofas generalistas podrían encontrar una serie de nutrientes en los huéspedes animales y en el medio ambiente, por lo que no estarían intrínsecamente biocontenidas.
Pedimos que se analicen más a fondo nuestros hallazgos y que se siga investigando para comprender mejor estos riesgos. Sin embargo, a falta de pruebas convincentes que nos tranquilicen, nuestra opinión es que no deberían crearse bacterias espejo ni otros organismos espejo. Creemos que esto puede garantizarse con un impacto mínimo en la investigación beneficiosa y pedimos un amplio compromiso para determinar el camino a seguir.
HACIA LA VIDA ESPECULAR
Nuestro análisis sugiere que las bacterias espejo podrían sobrevivir y propagarse en la naturaleza, aunque hoy no las observemos. Aunque la vida espejo podría ser tan funcional como la vida de quiralidad natural, no puede surgir de la vida existente: La evolución avanza por etapas y sería incapaz de invertir la quiralidad de biomoléculas complejas como el ADN o las proteínas, por no hablar de todas las biomoléculas a la vez. También es muy poco probable que encontremos vida espejo que haya surgido de forma independiente. Sin embargo, con los avances científicos, podría crearse un organismo espejo en un laboratorio.
Crear un organismo espejo, incluso tan simple como una bacteria, sería una hazaña de ingeniería biológica mucho más compleja de lo que se ha logrado hasta ahora. Sin embargo, se está avanzando en tecnologías clave. Los científicos son cada vez más capaces de sintetizar biomoléculas espejo complejas (4, 5); avances recientes han permitido la síntesis química de ácidos nucleicos de longitud kilobásica espejo y proteínas funcionales de gran tamaño (6). Su quiralidad invertida hace que estas biomoléculas sean resistentes a las formas normales de degradación biológica, lo que da lugar a aplicaciones emergentes como terapias duraderas y no inmunogénicas (1, 4, 5).
Paralelamente, los investigadores avanzan rápidamente hacia la construcción de células sintéticas (de quiralidad natural) a partir de partes no vivas (7, 8). Una vez que se desarrolle un método que permita la construcción de una bacteria de quiralidad natural enteramente a partir de ADN sintético, proteínas sintéticas y lípidos sintéticos, y una vez que también se puedan sintetizar versiones espejo de estos componentes, se podría construir una bacteria espejo viva del mismo modo (1, 9). También son plausibles otras vías para construir una bacteria espejo; por ejemplo, con nuevos avances en biología sintética, podría diseñarse una bacteria de quiralidad natural para producir proteínas y ácidos nucleicos espejo in vivo, lo que podría proporcionar un punto de partida para la conversión gradual en una bacteria espejo (1).
Aunque existen vías plausibles para la creación de bacterias espejo, aún deben superarse numerosas barreras técnicas. La síntesis de biomoléculas espejo es muy cara, y estructuras complejas como los ribosomas serían difíciles de construir en su totalidad. El desarrollo de un protocolo para construir una bacteria espejo a partir de componentes espejo requeriría avances sustanciales en la investigación de células sintéticas. Sin embargo, aunque los plazos son necesariamente inciertos, es probable que las barreras se vayan erosionando a medida que avance la investigación en tecnologías relacionadas, muchas de las cuales se persiguen para aplicaciones no relacionadas con la vida espejo (1).
De forma aislada, las bacterias espejo funcionarían de forma idéntica a sus homólogas de quiralidad natural si se les suministraran nutrientes aquirales o de imagen especular, y serían tan débiles o robustas como la cepa que les sirviera de modelo. La ingeniería genética podría transformar una bacteria espejo especializada de crecimiento lento en una versión espejo de una cepa bacteriana generalista de crecimiento rápido (1). Muchas bacterias, incluida Escherichia coli, pueden crecer robustamente en medios de crecimiento sin nutrientes quirales (10); por lo tanto, las versiones espejo de esas bacterias harían lo mismo. Los nutrientes quirales están disponibles en cantidades suficientes para el crecimiento de bacterias comunes en una amplia gama de entornos naturales, incluidos los huéspedes potenciales (1). La ingeniería genética podría dotar a las bacterias espejo de las vías necesarias para consumir nutrientes quirales abundantes, como la d-glucosa.
El crecimiento de las bacterias espejo fuera del laboratorio es, por tanto, plausible. Sin embargo, sus interacciones con otras formas de vida diferirían profundamente debido a su quiralidad invertida.
EVASIÓN INMUNITARIA, INVASIÓN DE ECOSISTEMAS
Nuestro análisis sugiere que las bacterias espejo podrían evadir ampliamente muchas defensas inmunitarias de humanos, animales y plantas. Las interacciones quirales, que son fundamentales para el reconocimiento y la activación inmunitarios en organismos pluricelulares, se verían afectadas por las bacterias espejo. Esto podría debilitar el reconocimiento inmunitario, la respuesta de los sistemas inmunitarios innatos y (en los vertebrados) la activación de las funciones inmunitarias adaptativas (1). Por ejemplo, los experimentos muestran que las proteínas espejo resisten la escisión en péptidos para la presentación de antígenos y no desencadenan de forma fiable respuestas inmunitarias adaptativas importantes, como la producción de anticuerpos (11, 12). Por tanto, nos preocupa que la función de muchos sistemas inmunitarios de vertebrados contra las bacterias espejo se vea gravemente afectada. Los sistemas inmunitarios de invertebrados y plantas están menos estudiados, pero parecen sufrir limitaciones análogas (1).
Dado el potencial de evasión inmunitaria grave, es posible que las bacterias espejo no necesiten factores específicos del hospedador para invadirlo y causarle una infección. En los animales (incluidos los humanos), las bacterias atraviesan con regularidad las barreras de la piel, la boca, los intestinos, los pulmones y otras superficies mucosas debido a daños rutinarios y fugas intrínsecas (13, 14); se esperaría que las bacterias espejo hicieran lo mismo. En animales sanos, las bacterias de quiralidad natural translocadas suelen ser eliminadas por las defensas inmunitarias. Sin embargo, si la respuesta inmunitaria contra las bacterias espejo está lo suficientemente alterada, las bacterias espejo translocadas podrían replicarse en el huésped y establecer una infección. Es probable que la replicación incontrolada de bacterias espejo en tejidos internos sea perjudicial para el organismo hospedador y pueda ser letal (1).
El alcance exacto de la disfunción inmunológica es necesariamente incierto. Varias defensas inmunológicas, como la vía alternativa del complemento y algunos péptidos antimicrobianos, son menos sensibles a la quiralidad (1). Aunque es difícil confiar en las implicaciones, los trastornos alélicos, como la proteína 88 de respuesta primaria a la diferenciación mieloide (MyD88) o las deficiencias del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, demuestran que incluso una alteración parcial de la inmunidad innata o adaptativa puede dejar a los pacientes vulnerables a la infección bacteriana. Pruebas similares se observan en una amplia variedad de sistemas inmunitarios animales y vegetales (1). En general, nos preocupa que las bacterias espejo puedan actuar como patógenos graves con una gama de huéspedes inusualmente amplia.
Las bacterias espejo también podrían plantear riesgos ecológicos más amplios. En virtud de su quiralidad invertida, las bacterias espejo podrían eludir muchas formas de depredación e interferencia microbiana. Serían intrínsecamente resistentes a la infección por bacteriófagos de quiralidad natural, podrían ser resistentes al consumo por muchos depredadores y podrían ser resistentes a la mayoría de los antibióticos producidos por competidores microbianos. Esta resistencia podría permitir a las bacterias espejo ser inusualmente persistentes fuera de los hospedadores pluricelulares, facilitando la transmisión. La reducción de la mortalidad por depredación podría proporcionar una ventaja de adaptación que permitiría la colonización de algunos entornos externos, a pesar de posibles desventajas como la menor capacidad para adquirir nutrientes quirales (1). El transporte por hospedadores multicelulares podría dispersar las bacterias espejo por muchos entornos. Al igual que una especie invasora con pocos depredadores naturales, nos preocupa que las bacterias espejo puedan proliferar rápidamente, evolucionando y diversificándose a medida que se extienden. La presencia persistente y potencialmente global de bacterias espejo en el medio ambiente podría exponer repetidamente a las poblaciones humanas, animales y vegetales al riesgo de una infección letal.
BIOSEGURIDAD Y BIOCONTENCIÓN
Para reducir estos riesgos podrían proponerse enfoques de biocontención y bioseguridad. Los científicos podrían poner trabas intencionadamente a las bacterias espejo mediante la ingeniería de la dependencia de moléculas no presentes en la naturaleza (auxotrofia sintética), salvaguardas destinadas a impedir el crecimiento fuera de los entornos controlados del laboratorio. Sin embargo, podrían escapar a estas salvaguardas a través de la evolución o de errores humanos. Las auxotrofias múltiples reducirían, pero no eliminarían, la posibilidad de escape. Podrían utilizarse métodos de contención física, pero los accidentes de laboratorio ocurren con cierta regularidad, incluso en laboratorios de alta contención, debido a errores humanos y fallos del equipo (15).
Incluso si se pudiera crear una bacteria espejo incapaz de crecer fuera de entornos de laboratorio controlados, no sería segura, es decir, controlada permanentemente de forma que impidiera daños a gran escala por negligencia o mal uso intencionado. Una vez que se haya creado una bacteria espejo biocontenida, sería relativamente sencillo diseñarla para que no tuviera salvaguardas (1). Los métodos para la construcción de bacterias espejo también podrían ser replicados por otros en la búsqueda de diversas bacterias espejo (quizás libres de salvaguardas).
Las contramedidas como los antibióticos espejo, los cultivos diseñados para ser resistentes a las bacterias espejo y los fagos espejo parecen muy poco probables de ser suficientes para detener o revertir la propagación de las bacterias espejo por los ecosistemas globales o para prevenir la pérdida inaceptable de vidas y los cambios ecológicos irreversibles que podrían resultar. El principal reto de estas contramedidas es nuestra incapacidad para desplegarlas por toda la ecosfera a una escala suficiente para impedir o contrarrestar la diseminación y la diversificación evolutiva de las bacterias espejo en la naturaleza. Por tanto, sólo podrían proteger contra una fracción del inmenso daño potencial.
Los beneficios previsibles de la creación de bacterias espejo son limitados. Las biomoléculas espejo tienen aplicaciones científicas y terapéuticas potenciales que merece la pena perseguir; sin embargo, aunque es plausible que las bacterias espejo ayuden a fabricarlas, tales moléculas pueden fabricarse por otros medios. De forma más especulativa, las bacterias espejo podrían utilizarse como chasis para terapias con células vivas, pero también en este caso existen vías alternativas. Los riesgos potenciales de crear bacterias espejo no pueden justificarse por los beneficios potenciales relativamente limitados.
UN CAMINO A SEGUIR
Animamos a las comunidades de expertos pertinentes a que se comprometan críticamente con el análisis resumido aquí y detallado en el informe técnico que lo acompaña (1), y agradecemos los argumentos y pruebas sobre la vida especular que aún no hayamos tenido en cuenta. A la luz de nuestros hallazgos iniciales, creemos que es importante iniciar una conversación sobre cómo se pueden mitigar los riesgos, y hacemos un llamamiento a la colaboración entre científicos, gobiernos, financiadores y otras partes interesadas para considerar un camino adecuado a seguir. A continuación ofrecemos una serie de recomendaciones como punto de partida para seguir debatiendo.
A menos que surjan pruebas convincentes de que la vida espejo no plantearía peligros extraordinarios, creemos que no deberían crearse bacterias espejo ni otros organismos espejo, ni siquiera aquellos con medidas de biocontención artificiales. Por lo tanto, recomendamos que no se permita la investigación con el objetivo de crear bacterias espejo y que los financiadores dejen claro que no apoyarán este tipo de trabajo. También debería considerarse la gobernanza de un subconjunto de tecnologías habilitadoras para garantizar que cualquiera que intente crear bacterias espejo siga viéndose obstaculizado por múltiples pasos científicamente difíciles, caros y lentos.
Recomendamos que, inicialmente, se tomen medidas para impedir la producción de genomas y proteomas espejo, o equivalentes funcionales suficientes para permitir la construcción de una célula espejo. Recomendamos investigar para determinar qué otras tecnologías habilitadoras, si las hay, merecen ser supervisadas. También deberían estudiarse sistemas para supervisar la compra de oligonucleótidos y precursores espejo, así como normativas y leyes para impedir la creación de vida espejo. A medida que la ciencia avance y abra nuevas vías para la creación de vida espejo, las medidas deberán revisarse periódicamente. En los debates y análisis ulteriores deberían estudiarse detenidamente las instituciones y los mecanismos más adecuados para determinar la forma y la aplicación de tales medidas. El alcance y la escala sin precedentes del riesgo de las bacterias espejo pueden poner en entredicho la aplicabilidad de los sistemas nacionales e internacionales existentes.
Muchas tecnologías afines, como la síntesis química de ácidos nucleicos y proteínas espejo -no destinadas a la creación de una bacteria espejo- tienen aplicaciones científicas y terapéuticas potenciales. Podrían fabricarse diversas proteínas y ARN espejo para aplicaciones de investigación como los aptámeros, la biocatálisis y la visualización de fagos, y los d-aminoácidos podrían incorporarse a fármacos de péptidos o proteínas sintéticos. No recomendamos ninguna nueva restricción a este tipo de investigación. Del mismo modo, gran parte de la investigación sobre células sintéticas no permite directamente la creación de una bacteria espejo, es de gran valor para la ciencia básica y debería continuar.
También recomendamos la investigación para comprender mejor y prepararse para los riesgos de las bacterias espejo, siempre y cuando no se produzcan ni bacterias espejo ni precursores clave. Esta investigación podría incluir el estudio de la interacción de las biomoléculas espejo con el sistema inmunitario, así como el desarrollo de métodos de detección y sistemas de biovigilancia. Aunque las contramedidas no podrían evitar daños generalizados, sí podrían ofrecer cierta protección limitada o localizada. Es esencial que cualquier investigación sobre contramedidas se lleve a cabo en un entorno abierto e internacional para generar confianza. Ninguna de estas líneas de investigación requeriría la construcción de bacterias espejo.
Creemos que hay un camino productivo por delante en el que una serie de partes interesadas consideren en colaboración los riesgos de la vida espejo y desarrollen una gobernanza adecuada sin obstaculizar innecesariamente la investigación científica. Inspirándonos en las Directrices de Bioseguridad de Tianjin y otros marcos pertinentes, invitamos a la comunidad investigadora mundial, a los responsables políticos, a los financiadores de la investigación, a la industria, a la sociedad civil y al público en general a unirse a este debate. Para facilitar una mayor comprensión de los riesgos asociados a la vida espejo y seguir avanzando en la gobernanza, tenemos previsto convocar debates sobre estos temas en 2025. Confiamos en que los científicos y la sociedad en general adopten un enfoque responsable para gestionar una tecnología que podría plantear riesgos sin precedentes.
Agradecimientos
Este artículo es fruto de las actividades de un grupo de trabajo presidido por J.I.G. y J.W.S. El Mirror Biology Dialogues Fund, creado para apoyar los debates y la investigación sobre este tema y financiado por la Alfred P. Sloan Foundation, la David and Lucile Packard Foundation, la Gordon and Betty Moore Foundation, Open Philanthropy y Patrick Collison, apoyó al grupo de trabajo con el apoyo de su personal y la financiación de la Sloan Foundation, la David and Lucile Packard Foundation, la Gordon and Betty Moore Foundation, Open Philanthropy y Patrick Collison, apoyó al grupo de trabajo mediante el apoyo del personal y la financiación de M.L.N. y S.B.O. Open Philanthropy también apoyó al grupo de trabajo mediante el apoyo del personal y la financiación de K.M.E., M.L.N., S.B.O. y J.A.S. por su contribución a este artículo y/o al informe técnico que lo acompaña; D.A.R. también agradece el apoyo recibido en el pasado por su trabajo sobre el mismo tema. Y.C. agradece el apoyo del UK Research and Innovation Engineering and Physical Sciences Research Council EP/V05967X/1 (Open Plus Fellowship: Engineering and safeguarding synthetic genomes). Otros autores agradecen el apoyo general de una amplia gama de fuentes. En el material suplementario se incluye una lista de los intereses de todos los autores. Las opiniones expresadas aquí son las de los autores y no las de ninguna organización a la que estén afiliados.
Materiales complementarios
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Referencias y notas:
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