Por Annick BOSSU, 7/05/2024
El origen del virus Sars-CoV-2 sigue siendo objeto de controversia. Hasta la fecha, coexisten tres hipótesis. Se piensa que el virus se originó bien a partir de virus de murciélagos que evolucionaron hasta hacerse infecciosos para el ser humano (teoría de la zoonosis), bien a partir de un virus modificado en el laboratorio y hecho infeccioso para el ser humano (teoría de la fuga de laboratorio), o bien a partir de ambos sucesivamente. Publicaciones científicas recientes demuestran que las características genéticas del Sars-CoV-2 son incompatibles con la ingeniería genética por sí sola o con la zoonosis por sí sola. Estas dos hipótesis podrían complementarse, y el virus podría evolucionar durante un largo periodo en el cuerpo humano.
Como parte de su trabajo sobre virus modificados genéticamente, Inf’OGM está examinando el origen del Sars-CoV-2, el agente que propagó el COVID-19, causante de una pandemia mundial. Los estudios sobre el origen del Sars-CoV-2 implican observaciones de diversa índole, así como el conocimiento de la genética de los virus.
Los mecanismos ecosistémicos que subyacen a las pandemias animales y humanas se conocen desde que existen pandemias. Hoy en día, la secuenciación del ADN o ARN viral es cada vez más eficaz. La comparación de las secuencias genéticas digitalizadas (DSI) de los virus permite determinar su proximidad evolutiva y trazar en parte su historia en forma de árboles filogenéticos. En cuanto a la modificación genética de los virus en el laboratorio, se conoce desde la década de 2000 y ha sido posible gracias a las herramientas de la biotecnología y la biología sintética.
Como parte de su trabajo sobre virus modificados genéticamente, Inf’OGM está examinando el origen del Sars-CoV-2, el agente que propagó el COVID-19, causante de una pandemia mundial. Los estudios sobre el origen del Sars-CoV-2 implican observaciones de diversa índole, así como el conocimiento de la genética de los virus.
Los mecanismos ecosistémicos que subyacen a las pandemias animales y humanas se conocen desde que existen pandemias. Hoy en día, la secuenciación del ADN o ARN viral es cada vez más eficaz. La comparación de las secuencias genéticas digitalizadas (DSI) de los virus permite determinar su proximidad evolutiva y trazar en parte su historia en forma de árboles filogenéticos. En cuanto a la modificación genética de los virus en el laboratorio, se conoce desde la década de 2000 y ha sido posible gracias a las herramientas de la biotecnología y la biología sintética.
Murciélagos y humanos
El Sars-CoV-2 es un coronavirus (CoV) responsable del síndrome respiratorio grave en humanos. Es un virus cuyo material genético es ARN. Las proteínas llamadas espículas forman una corona en su envoltura, de ahí su clasificación como coronavirus. Es el tercer coronavirus que infecta al ser humano, tras el Sars-CoV en 2002 y el MERS-CoV en 2010. Los estudios filogenéticos que comparan secuencias genéticas ya han demostrado que el Sars-CoV-2 no deriva de estos dos virus anteriores. Sin embargo, estos mismos estudios describen una proximidad evolutiva con CoVs de murciélagos, en particular los de una cepa viral llamada RaTG13 de la especie de murciélago Rhinolophus affinis, descubierta en 2013, y cepas virales de Laos llamadas «BANAL», descubiertas en 2021.
En la naturaleza, grandes poblaciones de murciélagos comparten las mismas cuevas, y diferentes cepas de coronavirus pueden infectar simultáneamente al mismo animal, lo que favorece la recombinación genética (intercambios de fragmentos de ARN) entre virus y multiplica por diez las posibilidades de evolución. Los Sars-CoV tienen la particularidad de recombinarse mucho, además de mutaciones (en su ARN) que se mantienen por selección. Genéticamente próximo a estas cepas virales, que en su momento sólo se transmitían entre murciélagos [1], el Sars-CoV-2 se diferencia en que infecta a los humanos.
Los virus resultantes de la evolución de los organismos vivos existen en sus ecosistemas y sólo en raras ocasiones provocan pandemias. La apertura de numerosos ecosistemas, la recogida de muestras para los laboratorios, la cría industrial y los viajes internacionales suponen riesgos evidentes de acelerar su evolución. No se puede negar un origen antropogénico para los virus que se han convertido en patógenos pandémicos y ya se ha demostrado.
La cuestión principal en la hipótesis de una zoonosis en el origen de la pandemia es cómo este virus pasó de los murciélagos, un animal salvaje, a los humanos. Se acepta que la transmisión zoonótica de CoVs a humanos implica una especie huésped intermedia, en la que los virus pueden evolucionar y luego ser seleccionados para formas capaces de infectar células humanas. Esto es lo que ocurrió en el caso del Sars-CoV en 2010, cuando los estudios filogenéticos demostraron que el hospedador intermediario era la civeta (o gato almizclero, estrechamente emparentado con la gineta europea). Esta adaptación se habría producido en cuestión de meses; lo mismo ocurre con el MERS-CoV, cuyo hospedador intermediario fue el camello [2].
En el caso del pangolín, presunto huésped intermediario del Sars-CoV-2, los estudios filogenéticos no son concluyentes. El CoV hospedado por este animal sólo tiene una parte muy pequeña idéntica a la de Sars-CoV-2. Además, como este animal no evoluciona en los mismos ecosistemas que los murciélagos, la recombinación de sus virus es prácticamente imposible [1].
A falta de pruebas convincentes sobre el último intermediario animal antes de la contaminación humana, y esto desde hace 4 años de investigación, algunos autores proponen que la adaptación del virus a la especie humana puede haberse realizado en el laboratorio.
Laboratorios y humanos
Desde la aparición del Sars-CoV-1 en 2002-2003, se han construido virus recombinantes potencialmente adaptados a los humanos a partir del genoma de virus CoV de murciélago en laboratorios estadounidenses y chinos [1]. Por ejemplo, en 2015, el Laboratorio de Virología de Wuhan (China) y el laboratorio de R. Baric (Carolina del Norte) explicaron que habían cambiado un sitio en la proteína de espiga de un virus de murciélago similar al Sars-CoV para que esta proteína pudiera unirse a células humanas, lo que permitiría al virus infectar a los humanos [5].
En el caso del Sars-CoV-2, el análisis molecular de la proteína de espiga (proteína S) reveló que, además del sitio de unión de la proteína a las células humanas, tiene otro sitio de espiga específico, que puede ser cortado por una enzima llamada furina, presente en la superficie de muchas células animales, incluidas las humanas. Este sitio se conoce como «sitio de corte de furina».
Cuando el Sars-CoV-2 infecta a los humanos, la proteína S se une a las células con los receptores apropiados y la enzima furina, activada como resultado, escinde esta proteína, permitiendo que el ARN viral entre en las células humanas, particularmente en las células del tracto respiratorio y los pulmones [6]. Si utilizamos la metáfora de una mano que gira una llave para abrir una puerta, la proteína S sería la llave y la furina que corta la proteína sería la mano.
Ningún virus cercano al Sars-CoV-2 tiene este sitio de corte, que tiene un alto potencial infeccioso para los humanos.
No obstante, en el genoma de los coronavirus cercanos al Sars-CoV-2 ha sido posible añadir una secuencia genética que codifica este sitio de corte de la furina, que también existe en otros coronavirus. Este es el tipo de trabajo descrito en una solicitud de subvención de 2018 a DARPA (la agencia de investigación militar estadounidense) presentada por Peter Daszak [7] en beneficio de dos laboratorios, uno en Estados Unidos (Carolina del Norte) y otro en China, el Laboratorio de Virología de Wuhan [8].
La hipótesis de un virus de este tipo convertido en altamente infeccioso para el ser humano por manipulación genética es, por tanto, plausible, y el hecho de que se haya filtrado de un laboratorio es, por tanto, posible. En el pasado se han registrado fugas de virus potencialmente patógenos [9]. El riesgo de escapes accidentales de virus se ve incrementado por el aumento actual del número de laboratorios en los que se llevan a cabo manipulaciones genéticas.
En los últimos veinte años aproximadamente, la bioingeniería ha hecho posible la construcción de nuevos virus. Se han reconstituido virus enteros a partir de su secuencia genética, por ejemplo, el virus de la viruela. Estas tecnologías permiten «coser» un genoma viral en unos diez días a partir de diferentes fragmentos de ADN o ARN sintetizados a partir de secuencias de uno o varios genomas de virus salvajes… Esto deja a menudo su huella, y el Sars-CoV-2 es un buen ejemplo [10]. Estos rastros o huellas revelados por los análisis bioinformáticos son firmas de una manipulación potencial del genoma de Sars-CoV-2. Pero sólo explican una pequeña parte de este genoma [11]…
Ya se trate de manipular virus existentes o de reconstruir virus pieza por pieza en el laboratorio, la segunda hipótesis sobre el origen del Sars-CoV-2 es válida.
¿Una larga evolución del virus en el ser humano?
Los estudios filogenéticos del Sars-CoV-2 muestran rastros de evolución del virus a partir de un reservorio natural (los murciélagos), pero en ausencia de un hospedador intermediario. Desde 2020, algunos autores han sugerido que el proceso adaptativo de «humanización» del virus podría haber tenido lugar en humanos directamente tras la transferencia zoonótica desde los murciélagos. Esta posibilidad, que excluye el hospedador intermediario, se conoce como la «teoría del paso de los mineros de Mojiang » [12]. Este proceso evolutivo ha de ser largo.
Sin embargo, se observó otra característica de la proteína S del Sars-CoV-2 al estudiar los coronavirus de tipo «BANAL» de Laos. En estos virus «BANAL», una molécula llamada glicano (un polímero de hidratos de carbono) está unida a la proteína S. Este glicano se encuentra en otros virus coronavirus. Este glicano se encuentra en otros coronavirus, pero no en el Sars-CoV-2. Se cree que la ausencia de glicano en la proteína S del Sars-CoV-2 se debe a una mutación (sustitución) en el gen que codifica la proteína Espiga [13]. Resulta que esta mutación, al inducir la ausencia de un glicano, aumenta en veinte la afinidad de la proteína S por su receptor en las células humanas [14]. El mismo artículo de Nature muestra que las condiciones de acidez y la presencia de enzimas proteolíticas [15] son factores determinantes para la selección o no de esta mutación. Se cree que la mutación en el gen de la espiga que causa la ausencia de glicano en la espiga de Sars-CoV-2 se ha seleccionado en pulmones humanos donde se dan las condiciones enzimáticas y de acidez necesarias. En un artículo reciente, el virólogo Jonathan Latham deduce que esto habría ocurrido en los pulmones de los mineros de la mina de Mojiang infectados con RaTG 13, que habrían sobrevivido desde 2012 gracias a la inmunidad adquirida durante un largo periodo [16]. Concluye que el proceso de adaptación del virus a la especie humana sí se produjo directamente en la especie humana.
Aunque los estudios actuales muestran que el origen del Sars-CoV-2 aún no se ha establecido formalmente, parece que varios mecanismos, tanto evolutivos como el resultado de la intervención técnica de los investigadores, o incluso una combinación de estos mecanismos, son hipótesis compatibles. Teniendo en cuenta que el mundo vivo evoluciona constantemente, y que el ser humano contribuye a esta evolución, y que los virus mutan muy rápidamente y se recombinan entre sí en sus huéspedes, ¿es de extrañar que el origen de Sars-CoV-2 sea tan complejo? Sobre todo si a ello se añaden las manipulaciones genéticas llevadas a cabo en el laboratorio…
La ciencia (fundamental) abre puertas a nuestro conocimiento del mundo, pero también nos trae a la mente el concepto de Alicia y la Reina Roja, donde Alicia corre por un entorno en perpetuo movimiento [17]. Siempre tenemos que ir más deprisa para no retroceder. Jacques Testart lo suaviza con un poco de humildad científica: «Como si cada brecha en la inmensa ignorancia autorizara a la complacencia cientificista […] a negar que aún existen innumerables incógnitas, cualquiera de las cuales podría bastar para arruinar el edificio tecnológico » [18]. Así pues, informar sobre el estado de los conocimientos en ciertas pandemias como la de Covid parece tanto más pertinente cuanto que el legislador europeo podría plantearse próximamente la posible desregulación de los microorganismos modificados genéticamente, incluidos los virus.
Referencias:
- Sallard E, Halloy J, Casane D, van Helden J, Decroly É. « Retrouver les origines du SARS-CoV-2 dans les phylogénies de coronavirus [Tracing the origins of SARS-COV-2 in coronavirus phylogenies] ». Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):783-796. French. doi: 10.1051/medsci/2020123. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32773024. ↩︎
- Ibid.
de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. « SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses ». Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81. Epub 2016 Jun 27. PMID: 27344959; PMCID: PMC7097822. ↩︎ - Sallard E, Halloy J, Casane D, van Helden J, Decroly É. « Retrouver les origines du SARS-CoV-2 dans les phylogénies de coronavirus [Tracing the origins of SARS-COV-2 in coronavirus phylogenies] ». Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):783-796. French. doi: 10.1051/medsci/2020123. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32773024. ↩︎
- Sallard E, Halloy J, Casane D, van Helden J, Decroly É. « Retrouver les origines du SARS-CoV-2 dans les phylogénies de coronavirus [Tracing the origins of SARS-COV-2 in coronavirus phylogenies] ». Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):783-796. French. doi: 10.1051/medsci/2020123. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32773024. ↩︎
- Olivier Leduc, « « Gain de fonction » chez les virus : des recherches en question », Inf’OGM, 5 mars 2024.
Menachery VD et al., « SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence », Nat Med., 2015 Dec;21(12):1508-13. ↩︎ - Peacock, T.P., Goldhill, D.H., Zhou, J. et al. « The furin cleavage site in the SARS-CoV-2 spike protein is required for transmission in ferrets ». Nat Microbiol 6, 899–909 (2021). ↩︎
- Peter Daszak est président d’EcoHealth Alliance, une organisation à but « non lucratif » dont la mission est de protéger le monde des nouvelles pandémies. Zoologiste, il est devenu un acteur central sur la scène mondiale du Sars-CoV-2. ↩︎
- Sharon Lerner, Maia Hibbett, « Leaked Grant Proposal Details High-Risk Coronavirus Research », The Intercept, 23 septembre 2021. ↩︎
- En 2014, l’Institut Pasteur perdait 2 349 tubes contenant du virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), au potentiel infectieux décrété néanmoins « nul ».
« L’institut Pasteur perd des échantillons du virus du SRAS », Le Figaro, 14 avril 2014.
Pour une rétrospective des épidémies/pandémies suite à des accidents de laboratoire : Yves Sciama, « Virologie : des accidents de laboratoires nombreux, des expériences de plus en plus dangereuses », Le Monde, 7 novembre 2022. ↩︎ - L’empreinte de l’endonucléase indique une origine synthétique du Sars-CoV-2.
Valentin Bruttel, Alex Washburne, Antonius VanDongen, « Endonuclease fingerprint indicates a synthetic origin of SARS-CoV-2 », bioRxiv, 11 avril 2023. ↩︎ - Ibid. ↩︎
- En 2012, six mineurs sont tombés malades en pelletant du guano de chauve-souris dans une mine de la province du Yunnan, en Chine. Ces mineurs ont développé des symptômes très similaires au COVID-19 et trois d’entre eux sont morts. Des prélèvements de déjections de chauves-souris ont été réalisées dans la mine et analysés par l’institut de Virologie de Wuhan. Il s’agissait en fait
du virus RaGT 13. Une théorie de l’origine du SRAS-CoV-2, appelée théorie du passage des mineurs de Mojiang, a été élaborée. Elle propose que le virus du SRAS-CoV-2 ait évolué dans l’un de ces mineurs à partir de virus RaGT 13 ou d’un virus très proche de celui-ci.
Jonathan Latham, « A Proposed Origin for SARS-CoV-2 and the COVID-19 Pandemic », Independant Science New, 15 juillet 2020. ↩︎ - Ou, X., Xu, G., Li, P. et al. « Host susceptibility and structural and immunological insight of S proteins of two SARS-CoV-2 closely related bat coronaviruses ». Cell Discov 9, 78 (2023). ↩︎
- Lin Kang, Guijuan He, Amanda K. Sharp, Xiaofeng Wang, Anne M. Brown, Pawel Michalak, James Weger-Lucarelli, « A selective sweep in the Spike gene has driven SARS-CoV-2 human adaptation »,
Cell, Volume 184, Issue 17, 2021, Pages 4392-4400.e4. ↩︎ - Les enzymes protéolytiques détruisent les protéines (la furine, par exemple, en est une). ↩︎
- Jonathan Latham, « The Future of the Lab Leak Theory », Independant Science New, 17 mars 2024. ↩︎
- Le concept de la Reine Rouge est tiré de la suite d’Alice au Pays des Merveilles, de Lewis Carroll, intitulée De l’Autre Côté du miroir. Dans l’ouvrage, Alice se lance dans une course effrénée avec la Reine de cœur. Mais plus elle court et… moins elle avance ! Alice s’en étonne, mais la Reine Rouge lui explique alors que c’est parce que son environnement évolue avec elle. En gros… plus elle court et moins elle avance car tout bouge avec elle. ↩︎
- Jacques Testart, « L’humain végétalisé », Libération, 14 octobre 2011. ↩︎
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