Por Annick BOSSU, 20 de enero de 2025
Recientes publicaciones científicas se han interesado por una parte del genoma humano descubierta tardíamente e ignorada hasta ahora. Estos trabajos sobre lo que ahora se denomina el « proteoma oscuro » surgieron de la investigación sobre el cáncer. Fundamental desde el punto de vista biológico, este nuevo enfoque de los genes y las proteínas se considera ya una fuente de oportunidades para las biotecnologías, sobre todo en el ámbito médico.
Una de las mayores sorpresas de la primera secuenciación [1] del genoma humano, hace unos veinte años, fue su tamaño. Era más pequeño de lo esperado: tres mil millones de pares de nucleótidos [2] con un número de genes considerado bajo (20.379), menos de un tercio de lo previsto por algunos científicos. Por genes se entendían las « secuencias de ADN » que codifican las proteínas [3] una de las familias de moléculas que construyen los organismos y los mantienen vivos. Se decía que gran parte de este ADN era « no codificante ». Desde hace algunas décadas, sabemos que el ADN no codificante puede codificar el ARN [4]. Además, acabamos de descubrir que también puede codificar otras proteínas mucho más pequeñas. Este conjunto, hasta ahora poco conocido, de pequeñas proteínas codificadas por el ADN ha sido bautizado como el « proteoma oscuro » [5]. Al principio del descubrimiento, se dio poca credibilidad a estas miniproteínas, ya que se degradaban rápidamente. Pero finalmente algunos científicos se interesaron por ellas, y fue gracias al proteoma oscuro que se descubrió esta parte oculta del ADN. Desentrañemos la historia.
Revisar los modelos de la biología genética
Un gen, en su definición más extendida, consiste en una larga secuencia de ADN que codifica proteínas que se cree que tienen más de 100 aminoácidos [6]. El gen contiene señales que indican a las enzimas celulares dónde empezar y dónde parar para leer la secuencia de ADN y transcribirla en ARN mensajero (ARNm). Este ARN, transportado al citoplasma, sirve de modelo a otras estructuras: los ribosomas [7]. Esto les permitirá ordenar los aminoácidos disponibles en la célula en secuencias proteicas.
Sin embargo, un reciente análisis sistemático [8], llevado a cabo por un gran número de investigadores, sugiere que los científicos han pasado por alto miles de genes ocultos en partes del genoma hasta ahora ignoradas y que producen pequeñas proteínas. Hace unos años, uno de los responsables del análisis, John Prensner, neurooncólogo pediátrico de la Universidad de Michigan, empezó a rastrear el proteoma oscuro en un intento de descubrir los genes que había detrás, ya que sus búsquedas entre los genes conocidos para encontrar los relacionados con los cánceres no daban resultado. « Empecé a interesarme por lo que podía ofrecer el resto del genoma », resume John Prensner [9].
En los últimos años, los biólogos que estudian desde levaduras y serpientes hasta plantas y seres humanos han explorado el ADN y descubierto una plétora de estos genes de secuencia muy corta, que carecen de las clásicas señales preliminares, suelen transcribirse en ARN y luego, si es necesario, se traducen en pequeños polipéptidos (miniproteínas) de menos de 12 aminoácidos [10]. Son los llamados genes « no tradicionales». Estos descubrimientos han sido posibles gracias a los avances en determinadas técnicas, como la espectrometría de masas [11] aplicada a las proteínas y el perfilado de ribosomas [12]. Los algoritmos utilizados como « inteligencia artificial », a los que los bioinformáticos han recurrido para buscar estas nuevas proteínas, también han contribuido a su descubrimiento.
De este modo, la comunidad científica está revisando colectivamente los modelos de la biología genética eucariota. Se trata de un gran avance en biología molecular, basado en el estudio de una parte del ADN hasta ahora desconocida. Parte del trabajo que queda por delante consistirá en arrojar luz sobre este proteoma oscuro: establecer el vínculo entre las secuencias génicas y las miniproteínas, y descubrir la naturaleza y el impacto de estas últimas. En un principio, la atención se centrará en la especie humana.
Se abre un enorme campo de conocimiento. Es cierto que este campo de conocimiento pertenece al ámbito de la investigación que se interesa esencialmente por el ADN, un campo que a menudo se califica de « todo genético » porque restringe demasiado el mundo vivo a esta única molécula. Pero lo interesante es que este descubrimiento demuestra que la complejidad de los organismos vivos también afecta a esta molécula, con consecuencias en gran medida desconocidas hasta la fecha y que ponen en entredicho las pretensiones de dominio técnico de ciertas multinacionales.
Aplicaciones médicas ya previstas
Identificadas en células tumorales o cardíacas, a veces en gran número (hasta 550 en células tumorales), las miniproteínas aún no han sido caracterizadas: « hasta que no conozcamos la naturaleza de las proteínas del proteoma oscuro y su contribución, nuestra capacidad para tratar enfermedades será limitada », afirma Alan Saghatelian, biólogo químico del Instituto Salk de Estudios Biológicos [13]. Es sobre todo en el campo de las terapias contra el cáncer donde este proteoma oscuro ofrece esperanzas. Primero hay que demostrar la importancia de la miniproteína en las células de un determinado cáncer, creando artificialmente mutaciones en el gen que codifica la proteína. De este modo, podremos comprender poco a poco lo que hace y cómo funciona. Después, al conocer la naturaleza de estas miniproteínas asociadas a un cáncer determinado, se espera poder desarrollar fármacos que destruyan o impidan la acción de estas miniproteínas oncogénicas.
También se trata de enfermedades metabólicas, como la diabetes o la obesidad, e inmunológicas. Thomas Martínez, bioquímico de proteínas de la Universidad de California que participa en el análisis sistemático, y su equipo buscan miniproteínas implicadas en el cáncer de páncreas y las enfermedades metabólicas. « Me entusiasma la idea de convertir las microproteínas en esfuerzos terapéuticos, con la esperanza de que sirvan tanto de biomarcadores como de dianas farmacológicas », explica. «Una vez superada esa barrera, creo que crecerá el interés por este campo» . John Prensner, uno de los responsables del análisis, ya asesora a una empresa de Massachusetts, ProFound Therapeutics, que se ha asociado con el gigante farmacéutico Pfizer con la promesa de desarrollar tratamientos contra la obesidad basados en miniproteínas diana.
A estas alturas, ya se vislumbran algunas certezas. Aunque el proteoma oscuro lleva poco tiempo estudiándose, el conocimiento de estas miniproteínas es aún muy limitado y los métodos para utilizarlas todavía no se han perfeccionado, las promesas terapéuticas pronto verán una afluencia de capital en los laboratorios privados y públicos para aplicaciones industriales. Por otra parte, la medicina servirá probablemente de caballo de Troya para la utilización del proteoma oscuro en las tecnologías vegetales, con el fin de « mejorar» y artificializar aún más las plantas.
Notas:
[1] La secuenciación es el proceso de secuenciar los nucleótidos del ADN de un organismo. Hay 4 nucleótidos definidos por su base nitrogenada: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). El genoma humano está formado por 3.000 millones de pares de nucleótidos.
[2] En comparación, el mayor genoma conocido es el de un helecho de las islas del Pacífico. Descubierto en 2024, contiene 160.000 millones de pares de nucleótidos, muchos de los cuales son ADN repetitivo no codificante.
[3] Las proteínas son cadenas de aminoácidos que constituyen los componentes básicos de las proteínas. Las proteínas están formadas por 20 aminoácidos diferentes. En biología, las proteínas se definen por tener más de 100 aminoácidos. Cualquier cantidad inferior se denomina polipéptido.
[4] Frédéric Jacquemart, «Un tournant théorique pour les OGM», Inf’OGM, le journal, n°113, noviembre/diciembre de 2011.
Annick Bossu, «Biotechnologies médicales à ARN : nouveau Graal ?», Inf’OGM, 30 de marzo de 2023.
[5] Proteoma: conjunto de proteínas de un organismo.
[6] Véase nota iii.
[7] Ribosomas: estructuras compuestas de ARN y proteínas presentes en el citoplasma de las células y responsables de la síntesis de proteínas.
[8] Elizabeth Pennisi, «“Dark proteome” survey reveals thousands of new human genes», Science, Volume 386, Issue 6725, November 2024.
[9] Ibid.
[10] Bradley W. et al, «The dark proteome: translation from noncanonical open reading frames Wright», Trends in Cell Biology, Volume 32, Issue 3, 243 – 258, March 2022.
[11] La espectrometría de masas es una técnica de análisis físico utilizada para detectar e identificar moléculas midiendo su masa.
[12] El perfil ribosómico permite seguir con gran precisión la traducción de todos los ARNm celulares en un momento dado.
[13] Elizabeth Pennisi, «“Dark proteome” survey reveals thousands of new human genes», Science, Volume 386, Issue 6725, November 2024.
[14] Ibídem.
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