¿Qué es el cáncer?

Parte III: El cáncer surge de la degradación de la homeostasis tisular debida al estrés

Por Denis Rancourt, 8 de diciembre de 2015

dissidentvoice.org

Esta es la Parte III de un artículo dividido en 4 partes. La Parte 1 proporciona una introducción general de todo el artículo. En la Parte II se realiza una revisión crítica de los ensayos aleatorizados de los tratamientos y métodos de detección del cáncer. El artículo completo está disponible como pdf en ResearchGate. Este artículo fue presentado en la Universidad de Ottawa el 21 de noviembre de 2015, y están disponibles en forma de vídeo: Parte 1 y Parte 2.

Parte III: ¿Qué es el cáncer?

El paradigma dominante de la metástasis

Esta tercera parte pretende dejar claro que una de las razones por las que los tratamientos contra el cáncer no son eficaces es porque la profesión médica tiene un modelo incorrecto de lo que en realidad es el cáncer. Realizo una revisión de la literatura científica sobre qué es cáncer y qué no es. No hay ninguna base para mantener el paradigma dominante de la clase médica, el de la metástasis, como veremos más adelante.

El 90% de los pacientes que mueren de cáncer por la presencia de un tumor sólido, lo hacen a causa de la multitud de tumores que aparecen en diferentes órganos del cuerpo (1). El primer diagnóstico suele estar acompañado de la detección de un solo tumor, quizás evidente porque es palpable cerca de la superficie externa del cuerpo, tal como un seno. Pero los pacientes que mueren suelen tener muchos tumores, que son detectados en la autopsia que se realiza tras su muerte. El cirujano hace sonar las alarmas al descubrir ese primer tumor, y se centra en su extirpación, y si se descubren otros en más órganos, entonces el cirujano dirá que son tumores secundarios, que el cáncer se ha diseminado, y que el primer en descubrir es el que se ha extendido a otros órganos internos. Esta ilusión temporal del desarrollo de la enfermedad lleva más de 100 años estando presente en el campo de la Oncología (2) y parece ser algo irresistible para toda la profesión médica.

Dado que el cáncer se ha expandido, entonces la pregunta pertinente sería la siguiente: ¿Cómo se propaga? El modelo abrumadoramente dominante sobre la iniciación y propagación del cáncer es el de la mutación céntrica (véase más adelante), lo que se denomina metástasis. También se conoce como el modelo “de la semilla y el suelo fértil”. En este modelo, un primer tumor ( el tumor primario) se inició por una o un grupo de células en las que se produjo una mutación genética y que tienen la capacidad de proseguir con el crecimiento del tumor en un órgano o en el tejido anfitrión. Entonces, supuestamente, el tumor primario liberaría células mutadas genéticamente (las semillas) que se extenderían a órganos o tejidos distantes ( suelo fértil) y que se las arreglarían para iniciar allí el crecimiento tumoral. La siguiente pregunta sería: ya que las semillas se extienden por todo el cuerpo, ¿por qué sólo se desarrollan en algunos órganos? ¿cuáles son los órganos con mayor frecuencia en la aparición de tumores secundarios? Pareciera como una capacidad que tiene ese órgano para el desarrollo de tumores (suelo fértil) (3).

No hay pruebas de que estos pasos se den en realidad. La idea fue propuesta por analogía con la propagación entre la población de las enfermedades infecciosas (4).

“Las erupciones de fiebres específicas y de la sífilis, las inflamaciones después de la fiebre tifoidea, la lesiones de la tuberculosos, todo ello muestra la dependencia de la semilla del suelo”.

La idea era contagiosa en sí. Ahora, un siglo más tarde, nos encontramos en el mismo lugar:

“A pesar de la importancia de este fenómeno, se sabe poco sobre la patogenia de los focos metastásicos o su relación el tumor primaria (1977) (5). Sorprendentemente, sin embargo, a pesar de la importancia clínica de la metástasis, queda mucho por aprender sobre la biología de los procesos metastásicos. En parte, nuestro conocimiento es limitado debido a que la metástasis es un proceso oculto, que se produce en el interior del cuerpo, de modo que es inherentemente difícil de observar (2002) (6). Como los tumores se extienden y matan al organismo huésped, sigue siendo un enigma, pero no por falta de atención. Durante más de un siglo, los biólogos estudiosos del cáncer han postulado que los resultados de la metástasis resultan de la interacción de las células tumorales con tejidos diana permisivos (2006) (7). Sin embargo, a pesar de su importancia clínica, poco se sabe sobre los principios aplicables a la difusión de las células cancerosas a órganos distantes (2015) (8).

No hay pruebas concluyentes para corroborar el paradigma dominante.:

(i) que el cáncer surja a partir de una mutación genética,

(ii) que el crecimiento tumoral esté dirigido por las células mutadas, y

(iii) que los tumores se extiendan por metástasis siguiendo el modelo “semilla y suelo fértil”.

Y eso a pesar de la tecnología empleada para intentar aislar y caracterizar las “células tumorales circulantes” (9), y a pesar de todo el trabajo de análisis genético de los tumores, de las células tumorales circulantes y de los tejidos.

Un paradigma inflado por la metástasis

El problema con el paradigma dominante es que siendo incorrecto, a medida que se realizan más y más observaciones surgen más contradicciones e inconsistencias, de modo que el modelo propuesto debe hacerse más complejo para dar cabida a esas observaciones, sin que las complejidades añadidas tengan valor predictivo. Esto también se observa con el cáncer (10). ¿Hay una sola semilla por tumor o varias semillas por tumor? Ambas cosas. ¿Las semillas virulentas genéticamente idénticas siempre dan lugar a tumores en los mismos tejidos de ratones genéticamente idénticos? Depende. ¿Pueden las semillas sobrevivir y mantenerse latentes durante décadas? Por supuesto (11). ¿Por qué las células evolucionan genéticamente hacia una mayor habilidad para inducir el crecimiento tumoral mientras que la evolución debiera conferir una capacidad de resistencia frente a la proliferación? Una inconsistencia conceptual sorprendente, efectivamente (11). ¿Por qué las células más virulentas de un tumor primario no son las que propician el desarrollo de tumores distantes? (12) Porque es algo aleatorio (13). ¿Por qué un reducido número de células genéticamente anormales son capaces de inducir la proliferación de un tumor, con la aparición de una compleja red estructural y vascular de apoyo, que de otra forma sería un tejido sano de un órgano sano? Cualquier cosa (14).

Empecemos de nuevo: ¿Qué sabemos con certeza del cáncer? ¿Y qué dicen los investigadores que no se atienen al paradigma dominante?

Hay dos hechos fundamentales e innegables sobre el cáncer. En primer lugar, las tasas de mortalidad por cáncer, para todos los tipos, incluso los más raros, aumentan exponencialmente con la edad, es decir, la importancia de la edad (15). En segundo lugar, hay una gran variación (de unos cinco órdenes de magnitud) en los casos de tumores que aparecen en diferentes órganos y tejidos.

El segundo hecho se refiere a la hipótesis de Paget sobre la propensión del cáncer a desarrollarse en suelos específicos, y a la idea de Ewing de que tal propensión es debida a diferencias en la extensión de los patrones circulatorios entre los diferentes órganos (16). Por contraste, este año a aparecido un trabajo de Tomasetti y Vogelstein en el que se dice que esa diferencia de 5 órdenes de magnitud en la propensión a que se desarrollen tumores en ciertos órganos, varía sistemáticamente en 7 órdenes de magnitud en lo que se refiere a las divisiones de las células madre en toda la vida de esos tejidos, entre los 31 tipos de tejidos (17). Las células madre, sean genéricas o células indiferenciadas, tienen una función específica e identifican a un tejido, sirviendo para construir o renovar ese tejido.

Esta reciente observación contradice un tanto el panorama clásico de la metástasis, de modo que se daría relevancia a la presencia de un suelo fértil, mientras que la semilla no tendría nada que ver.

Uno podría verse tentado a sacar la conclusión de que la dependencia de la edad en la aparición del cáncer y la dependencia de la división de las células madre de los tejidos, es la causa, en las mayoría de las circunstancias, es decir, la acumulación de mutaciones genéticas aleatorias que se producen en la división normal de la célula durante la vida del individuo. Esto estaría de acuerdo con la teoría dominante, pero el envejecimiento en sí mismo supone un reto, ya que el envejecimiento surge por la acumulación de mutaciones genéticas aleatorias que degradan la calidad del tejido (18, 19).

Por otro lado, algunos estudios serios sugieren que la genética no estaría implicada directamente en el cáncer a través de mutaciones en un código existente. Por ejemplo, en un estudio realizado en 44.788 pares de gemelos, los autores concluyeron:

“Los factores genéticos heredados tienen poca contribución a la susceptibilidad en la mayoría de los tipos de neoplasias… La elevada influencia de la heredabilidad en algunos tipos de cánceres (como el cáncer de próstata y el colorrectal) da idea de las grandes lagunas en nuestro conocimiento de la genética del cáncer”. (20)

Por supuesto, los factores genéticos son importantes. Pero la pregunta es si debemos creernos la hipotética teoría de que el cáncer está causado por la acumulación de mutaciones genéticas en células individuales, que confieren habilidades a esas mismas células a: resistir las señales inhibidoras del crecimiento; evitar la muerte celular programada, el desarrollo de la estructura tumoral, y (posteriormente) difundir a través de los fluidos corporales la semilla que se instala en diferentes órganos distantes.

Este paradigma dominante tiene una vida propia, de modo que resulta muy difícil para los investigadores médicos ver el castillo de naipes en que se ha convertido. Pero lo vamos a intentar.

Críticas al paradigma

No todos los profesionales de la Medicina bailan al mismo son. Una posición lejos de la ortodoxia reinante la comenzó Harold Dvorak en 1986 (21). Dvorak recordaba a sus colegas que un tumor es una estructura compleja que no puede crecer ni sobrevivir sin una compleja respuesta mecanicista del tejido del huésped, y concluye que un tumor actúa del mismo modo que el proceso de cicatrización de un herida, salvo que en el tumor la herida no se cura y la secuencia de curación se mantiene y reactiva de forma continua. También señala que los primeros estudios estudios clásicos ( el signo de Trousseau, 1860) encontraron que el cáncer agresivo está asociado con una hemostasia anormal (coagulación de la sangre).

Esta idea de la cicatrización de las heridas, en mi opinión, está apoyada por muchos estudios que han encontrado que la aspirina (y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, los AINEs en general) actúan como eficaces inhibidores del crecimiento de los tumores en el cáncer colorrectal, debido a que la aspirina es un potente anticoagulante, lo que impide la función de coagulación durante la cicatrización de las heridas (22). Por contra, los investigadores médicos consideran únicamente los potenciales mecanismos moleculares antineoplásicos (anticáncer) de los AINEs, en lugar de considerar un tumor como la formación de tejido en el proceso sostenido de cicatrización (23).

La importancia de la propuesta de Dvorak es que el crecimiento tumoral dependería principalmente de la respuesta tisular intrínseca, o proceso de cicatrización de las heridas, en lugar de estar dirigido por las células mutadas del tejido. Extrapolando, esto implicaría que los tumores no pueden crecer fácilmente en un tejido u órgano sano si dispone de la suficiente capacidad como para controlar su proceso de curación, y mantenerse a sí mismo (homeostasis), mientras que los tumores se podrían desarrollar fácilmente en los tejidos u órganos que son susceptibles de escapar a su control, o que fisiológicamente estén sometido a estrés (ver más abajo).

Afortunadamente, algunos actores relevantes han estado inyectado algo de realismo en la investigación del cáncer, posiblemente inspirados en la incursión de Dvorak. En su trabajo, Mina Bissell ha destacado el hecho de que un tumor es un órgano en crecimiento, y que el “el micro y macroambiente (de las células cancerosas) crean un contexto que promueve el crecimiento del tumor”, mientras que resta importancia a los controles genéticos, que se exageran. Dice (24):

“ De vez en cuando, las señales intercelulares que definen el contexto normal se ven perturbadas. Las alteraciones en los tejidos epiteliales pueden conducir a proliferación de las láminas epiteliales, por ejemplo, después de la activación de los fibroblastos mesenquimales debido a una herida. Normalmente, estas condiciones son temporales y reversibles, pero cuando la inflamación se mantiene, se produce un bucle de realimentación. Bajo condiciones inflamatorias persistentes, una estimulación continua de enzimas, tales como las metaloproteinasas de matriz (MMPs) por los fibroblastos del estroma, pueden perturbar la matriz extracelular, y las células inmunitarias invasoras pueden producir factores que promuevan una proliferación anormal”.

Otros están siguiente su ejemplo, sin abandonar ese componente del paradigma centrado en las mutaciones como el inicio del cáncer (25):

“Generalmente se acepta que el desarrollo de un carcinoma, la forma más común de cáncer humano, se debe a la acumulación de mutaciones somáticas en las células epiteliales. El comportamiento de los carcinomas también está influenciado por el microambiente tumoral, que incluye la matriz extracelular, vasculatura sanguínea, células inflamatorias y fibroblastos. Recientes estudios han revelado que los fibroblastos tienen una destacada influencia en el desarrollo y progresión de los carcinomas previamente reconocidos”.

Bissel también está destacando el papel de las células madre en relación a la importancia del contexto en el que se encuentran los tejidos (26), y está llevando a cabo una misión educativa entre sus colegas:

“No hay que olvidar que dentro de cada organismo superior hay, literalmente, miles de millones de células con idéntica información genética que son los componentes de los diferentes tejidos y órganos. Dado que la información genética es la misma en todas las células, incluyendo las células madre, por definición, las células en los organismos superiores no tienen un sentido de pertenencia a un determinado lugar o un propósito en sí mismo. Por lo tanto, a fin de que cada órgano funcione con éxito en el contexto del organismo, todas las células deben integrarse en un marco arquitectónico y de señalización de manera que cada célula sepa exactamente que órdenes debe ejecutar en cualquier momento dado. El éxito de esta tarea de enormes proporciones conduce a la homeostasis, mientras que el fracaso da lugar a un variado espectro de trastornos, incluyendo el cáncer. ¿Cómo los organismos logran semejante hazaña, y cómo cada célula sabe qué hacer dentro de los tejidos?… Si el cáncer se debiera exclusivamente a mutaciones genéticas, entonces cabría esperar que cada órgano finalmente se volviese canceroso. Por otra parte, los síndromes hereditarios de cáncer afectan casi exclusivamente a un tipo de tejido, y eso a pesar de que cada célula contiene la mutación. Por lo tanto, además de los mecanismos conocidos de defensa, tales como la reparación del ADN, los factores del microambiente del tejido deben desempeñar un papel clave en la toma de decisiones a nivel celular y mantenimiento de la homeostasis”.

Terroristas del cambio de paradigma

Todo esto finalmente ha llevado a una serie de investigadores a sugerir de forma audaz que la investigación del cáncer está al borde de una revisión del paradigma sobre el que se sustenta: “Investigación sobre las primeras etapas de la carcinogénesis: ¿Estamos acercándonos a la inestabilidad del paradigma? (27). Baker et al. señalan que la teoría de la mutación somática del cáncer ya ha tenido su momento, que se ha estudiando ampliamente, que no se ha proporcionado una comprensión mecanicista comprobable, que no se han resuelto las contradicciones pendientes, y no ha supuesto ningún avance en los tratamientos. Afirman que la investigación del cáncer está en un bache y que esto podría alentar un cambio de paradigma:

“Cuantos más recursos empleamos para tratar de descubrir la naturaleza exacta de la teoría de la mutación somática; cuanto más se piensa que estamos avanzando hacia la comprensión de la teoría de la mutación somática, más se piensa en la teoría de campo de organización de los tejidos, sobre todo a la luz de las observaciones que muestran las paradojas de la teoría de la mutación genética, como más certera… El paradigma actual tiende a reforzarse, ya que las herramientas experimentales utilizadas para investigar pueden resultar cada vez más adecuadas para descubrir las mutaciones somáticas, pero inadecuadas para la investigación de un nuevo paradigma, lo que ofrece nuevos obstáculos a la exploración de nuevos paradigmas. Y no habiendo una investigación libre, tampoco se dispone de herramientas para esa investigación libre”.

Baker et al. sugieren un paradigma alternativo, la “teoría de campo de la organización de los tejidos” (TOFT), como una teoría prometedora. TOFT es una teoría de campo, similar a las teorías de campo de la Física, en la que el campo o campos representan la evolución espacio-temporal de las propiedades (masa, densidad, concentraciones de sustancias bioactivas, concentración de los componentes de la estructura del tejido, campos de estrés físico, potenciales químicos, y así sucesivamente) del tejido u órgano, en la escala del tejido u órgano en lugar de la escala de una célula individual. De esta manera, las reglas generales que rigen el campo se pueden postular y ser probadas, incluso si uno no conoce todas las propiedades de los tejidos que están representados por el campo, y no conoce tampoco los mecanismos a nivel celular. Como tal, TOFT, es una visión de sistemas del tejido en el que se puede desarrollar un tumor, y el tumor sería una manifestación del campo y aparece como una distorsión del campo local. En TOFT se admite en gran medida el desconocimiento a nivel celular y molecular y trata de desentrañar las reglas de sistemas de organización y tiempo evolutivo. Es como buscar una teoría de la gravitación, incluso sin que uno todavía entienda los detalles termonucleares de la creación de estrellas o todos los procesos que pueden ocurrir en las superficies de los planetas (incluida la propia vida) o la muerte. Este enfoque ha tenido éxito en Física.

Rozhok et al. han asumido el reto de considerar un cambio de paradigma y recientemente (2014) demostraron por modelado estocástico de “datos reales sobre dinámica dependiente de la edad de (células madre hematopoyéticas) de las tasas de división celular, el tamaño y la acumulación de cambios genéticos”, que las teorías centradas en las mutaciones somáticas debidas al envejecimiento y aparición del cáncer no se pueden sostener. En sus palabras ( su resumen) (28):

“El declive de los tejidos dependiendo de la edad y el aumento de la incidencia de cáncer, es algo ampliamente aceptado, pero difícil de explicar por la acumulación de mutaciones somáticas en el tiempo. Los modelos actuales de carcinogénesis están dominados por la suposición de que las mutaciones oncogénicas proporcionan efectos ventajosos en el tronco receptor y células progenitoras, promoviendo o limitando la evolución somática. Sin embargo, estos supuestos discrepan notablemente con la teoría de la evolución, en la que la aptitud es una propiedad dinámica en la imposición de un fenotipo y ampliamente modulada por el ambiente. Mediante programas informáticos hemos modelado las alteraciones dependientes del microambiente en las células madre hematopoyéticas (HSC) en el sistema de Sprengel-Liebig, empleado para estudiar la evolución a nivel de poblaciones. Nuestro modelo integra por primera vez datos reales sobre la dinámica de la edad que dependen de las tasas de división de las células madre hematopoyéticas, tamaño del grupo, la acumulación de cambios genéticos y se demuestra que la evolución somática no está limitada por la concurrencia de mutaciones, sino que en cambio resulta de variaciones en el microentorno, impulsando alteraciones en el valor selectivo/idoneidad de los cambios genéticos acumulados con anterioridad. Nuestros resultados también son consistentes con los modelos evolutivos de envejecimiento y el declive en la funcionalidad de los tejidos. En definitiva, se demuestra que directamente el envejecimiento promueve una disminución de la aptitud de las HSC y de la evolución somática a través de mecanismos celulares no autónomos”.

Esto significa que las mutaciones somáticas (células diferenciadas) son impulsadas o limitadas por las limitaciones impuestas por el medio ambiente o el contexto de los tejidos, como se cree ocurre en la evolución, en lugar de que los tumores sean causados por la acumulación de mutaciones aleatorias en las que células directamente alteran las funciones del tejido, y que la calidad del contexto del tejido viene determinada por todo el conjunto del sistema ( cuerpo) (envejecimiento). Rozok et al. sugieren que el paradigma dominante ha puesto el carro delante de los caballos. Citan las actuales teorías sobre el envejecimiento (29, 30), en las que los modelos centrados en las mutaciones han sido desacreditados, con razón, y que la visión sistemática debe ocupar un lugar destacado.

En conclusión, en esta Parte III, parece que el establishment médico podría estar acercándose a un cambio de paradigma en la teoría del cáncer. Si ese cambio se produce honestamente y sin tapujos, entonces será una dolorosa transformación, porque muchos caminos y muchas empresas económicas están comprometidos en un sistema centrado en los cambios genéticos y en la guerra contra la metástasis.

Desde mi punto de vista, como alguien ajeno, el paradigma centrado en las mutaciones y la metástasis sería un edificio montado sobre el Efecto Oro (véase Parte I), que se utiliza para justificar lo que no tiene justificación. El profesional de la Medicina tiene que inventar cada vez unos mecanismos moleculares más elaborados y no comprobables, con la finalidad de construir una narrativa científica a su propio servicio, sobre todo teniendo en cuenta las intervenciones a veces mortales que se realizan como protocolo clínico.

En la Parte IV, voy a proponer un modelo conceptual del cáncer (dependiente de la edad y la degradación inducida por el estrés de la homeostasis tisular), que incorpora las principales críticas al paradigma dominante.

Referencias:

1. G.P. Gupta and J. Massagué. “Cancer metastasis: Building a framework” (Review). Cell, 17 November 2006, pages 679-695. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.001 [
2. S. Paget. “Distribution of secondary growths in cancer of the breast.” Lancet, 23 March 1889, pages 571-573, and references therein [
3. Ibid -1 [
4. Ibid – 2 [
5. I.J. Fidler and M.L. Kripke. “Metastasis results from pre-existing variant cells within a malignant tumor.” Science, 26 August 1977, vol.197, pages 893-895 [
6. A.F. Chambers et al. “Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites.” Nature Reviews Cancer, August 2002, vol.2, pages 563-572. doi: 10.1038/nrc865 [
7. G.P. Gupta and J. Massagué. “Cancer metastasis: Building a framework (Review).” Cell, November 17, 2006, pages 679-695. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.001 [
8.  G. Gundem et al. “The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer.” Nature, 16 April 2015, vol.520, pages 353-357. doi: 10.1038/nature14347 [
9. S.L. Stott et al. “Isolation and characterization of circulating tumor cells from patients with localized and metastatic prostate cancer.” Science Translational Medicine, 31 March 2010, vol. 2, no. 25 25ra23, pages 1-10. doi: 10.1126/scitranslmed.3000403 [
10. See this review (that is biased towards genetic interpretations): B. Weigelt et al. Breast cancer metastasis: markers and models. Nature Reviews Cancer, August 2005, vol. 5, pages 591-602. doi: 10.1038/nrc1670 [
11. R. Bernards and R.A. Weinberg. “A progression puzzle: Metastasis genes – The prevailing model of tumour progression carries with it a striking conceptual inconsistency.” Nature, 22 August 2002, vol. 418, page 823 [
12. O. Schmidt-Kittler et al. “From latent disseminated cells to overt metastasis: Genetic analysis of systemic breast cancer progression.” Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 24 June 2003, vol. 100, no.13, pages 7737-7742. doi: 10.1073/pnas.1331931100 [
13. L. Milas et al. “Spontaneous metastasis: random or selective?” Clin. Expl. Metastasis, 1983, vol. 1, no. 4, pages 309-315 [
14. J.A. Joyce and J.W. Pollard. “Microenvironmental regulation of metastasis.” Nature Reviews Cancer, April 2009, vol. 9, pages 239-252. doi: 10.1038/nrc2618 [
15. See, for example, these modelling attempts of the measured death rates: P. Armitage and R. Doll. “The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis.” British Journal of Cancer, March 1954, vol. VIII, no. 1, pages 1-12; and June 1957, vol. XI, no. 2, pages 161-169 [
16. See the Chambers et al. review of 2002; and Milas et al., 1983 [
17. C. Tomasetti and B. Vogelstein. “Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions.” Science, January 2015, vol. 347, no. 6217, pages 78-81. doi: 10.1126/science.1260825 [
18. K. Jin. “Modern biological theories of aging. Aging and Disease,” October 2010, vol. 1, no. 2, pages 72-74 [
19.  M.V. Blagosklonny. “Answering the ultimate question: “What is the proximal cause of aging?” Aging, December 2012, vol. 4, no. 12, pages 861-877 [
20. P. Lichtenstein et al. “Environmental and heritable factors in the causation of cancer: Analysis of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.” New England Journal of Medicine (NEJM), 13 July 2000, vol. 343, no. 2, pages 78-85 [
21. H.F. Dvorak. “Tumors: Wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing.” New England Journal of Medicine (NEJM), 25 December 1986, vol. 315, no. 26, pages 1650-1659 [
22. A.I. Schafer. “Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on platelet function and systemic hemostasis.” Journal of Clinical Pharmacology, 1995, vol. 35, pages 209-219 [
23. For example: S.J. Shiff and B. Rigas. “Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer: Evolving concepts of their chemopreventative actions.” Gastroenterology, 1997, vol. 113, pages 1992-1998; and “Editorial — Aspirin, NSAIDs, and colon cancer prevention: Mechanisms?” Gastroenterology, 1998, vol. 114, pages 1095-1100 [
24. M.J. Bissell and D. Radisky. “Putting tumours in context. Nature Reviews Cancer, October 2001, vol. 1, pages 46-54 [
25. N.A. Bhowmick et al. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression (Review).” Nature, 18 November 2004, vol. 432, pages 332-337 [
26. M.J. Bissell and M.A. LaBarge. “Context, tissue plasticity, and cancer: Are tumor stem cells also regulated by the microenvironment?” Cancer Cell, January 2005, vol. 7, pages 17-23. doi: 10.1016/j.ccr.2004.12.013 [
27. S.G. Baker et al. “Research on early-stage carcinogenesis: Are we approaching paradigm instability?” Journal of Clinical Oncology, 10 July 2010, vol. 28, no. 20, pages 3215-3218. doi: 10.1200/jco.2010.28.5460 [
28. A.I. Rozhok et al. “Stochastic modelling indicates that aging and somatic evolution in the hematopoietic system are driven by non-cell-autonomous processes.” Aging, December 2014, vol. 6, no. 12, pages 1033-1048 [
29. K. Jin. “Modern biological theories of aging.” Aging and Disease, October 2010, vol. 1, no. 2, pages 72-74 [
30. M.V. Blagosklonny. “Answering the ultimate question “What is the proximal cause of aging?” Aging, December 2012, vol. 4, no. 12, pages 861-877 [

———————————————-

Denis G. Rancourt es un ex titular y catedrático de física en la Universidad de Ottawa, Canadá. Es conocido por sus aplicaciones a la investigación de la educación física (entrevista TVO). Ha publicado más de 100 artículos en revistas científicas, y ha escrito varios ensayos de comentario social. Es el autor del libro La jerarquía y la libre expresión en la lucha contra el racismo. Mientras estaba en la Universidad de Ottawa, apoyó el activismo estudiantil y se opuso a la influencia del lobby de Israel en esa institución, por lo cual lo despidieron con un falso pretexto en 2009: enlace. Lea otros artículos por Denis, o visite el sitio web de Denis.

————————————–

Procedencia del artículo:

http://dissidentvoice.org/2015/12/what-is-cancer/

——————————————–