Nuevo estudio: La edición genética altera funciones genéticas por medio de cambios epigenéticos

Por Claire Robinson y Michael Antoniou, 17 de diciembre de 2025
gmwatch.org

La edición genética CRISPR/Cas altera involuntariamente múltiples funciones genéticas de una forma que se transmite a las sucesivas generaciones celulares, según muestra un estudio científico publicado recientemente. La alteración se produjo tras la reparación de una rotura de doble cadena del ADN en los sitios de edición genética previstos.
Las células organizan su ADN en una estructura tridimensional (denominada cromatina) que desempeña un papel fundamental en el control de la activación o desactivación de los genes. Los autores del nuevo estudio, con sede en Dinamarca, investigaron si la estructura de la cromatina se recupera por completo después de reparar el daño en el ADN. Mediante la edición genética CRISPR/Cas, los investigadores introdujeron roturas específicas en el ADN (el primer paso necesario y universal en el proceso de edición genética) y luego realizaron un seguimiento de los cambios en la organización del genoma (cromatina) y la actividad genética. Descubrieron que, incluso después de reparar el ADN, la cromatina de las regiones afectadas seguía mal plegada y mostraba una expresión reducida de múltiples genes, y que estos cambios se transmitían a las células hijas. Por lo tanto, el daño en el ADN deja marcas duraderas en la expresión del genoma.
Los autores, Susanne Bantele et al, denominan a este fenómeno «fatiga de la cromatina». Señalan que se trata de un efecto hasta ahora desconocido de las respuestas de las células a la rotura y reparación del ADN, con el potencial de alterar permanentemente la composición y el funcionamiento de las células editadas genéticamente. Esto incluye las células editadas aparentemente «con éxito» y sus sucesivas células hijas.
Este tipo de efecto, que no altera la secuencia del ADN pero sí la expresión génica —la forma en que se utiliza la información genética—, se denomina efecto epigenético («por encima de los genes»).

Implicaciones del estudio
El estudio se llevó a cabo en células humanas y los autores se centran exclusivamente en la edición genética utilizada en el contexto de la terapia génica humana o en contextos experimentales. Sin embargo, es muy probable que los efectos observados también se produzcan en plantas y animales. Esto se debe a que las plantas y los animales comparten la misma estructura genética y de cromatina, así como los procesos genéticos reguladores asociados. Los hallazgos tienen graves implicaciones para la seguridad y el rendimiento de estos organismos y, por lo tanto, para la forma en que deben regularse. Por ejemplo:
* En las plantas editadas genéticamente, las alteraciones en los patrones de expresión génica podrían dar lugar a cambios en la bioquímica, incluida la producción de nuevas toxinas y alérgenos o niveles más altos de toxinas y alérgenos existentes, o a cambios en el valor nutricional.
* En las plantas, la expresión génica alterada involuntariamente por la edición genética podría trasladarse al producto final comercializado y, potencialmente, a las generaciones siguientes si no se realiza un retrocruzamiento suficiente con plantas convencionales para intentar eliminar las alteraciones no deseadas.
* En los animales modificados genéticamente, las alteraciones en la expresión génica tras la reparación del ADN podrían desencadenar graves consecuencias fisiológicas, como defectos congénitos y cáncer.
* En plantas y animales, incluso en los casos en que la edición genética parece haber tenido éxito, el organismo resultante debe ser sometido a un perfil molecular y a análisis fisiológicos en profundidad para comprobar si hay consecuencias no deseadas y potencialmente peligrosas.
* Se deben realizar investigaciones para ver si el fenómeno epigenético denominado «fatiga de la cromatina» se hereda de forma estable, no solo a través de sucesivas generaciones celulares, sino también a través de futuras generaciones de todo el organismo, mediante la propagación.
El descubrimiento de los científicos se aplica a todos los tipos de edición genética, ya sea SDN1 (alteración genética), SDN2 (modificación genética mediante la inserción de una plantilla de reparación) o SDN3 (inserción genética). Esto se debe a que los tres tipos implican inicialmente la creación de una rotura de doble cadena en el ADN y dependen del propio proceso de reparación de la célula para unir los dos extremos rotos del ADN de manera que se incorpore la «edición» genética deseada.
Los nuevos hallazgos proporcionan nuevas pruebas convincentes de que las iniciativas para desregular los organismos editados genéticamente —o ciertas clases de ellos, como SDN1 y SDN2— son erróneas e irresponsables.
Como observación tangencial a este artículo, los hallazgos sugieren que los pacientes que han sido tratados con terapia génica aprobada basada en CRISPR/Cas para la anemia falciforme y la beta-talasemia deben ser examinados mediante análisis transcriptómico para detectar alteraciones no deseadas en la expresión génica tras la reparación de la rotura de doble cadena del ADN y la consiguiente fatiga de la cromatina.

¿Qué hay de nuevo en este estudio?
Las pruebas anteriores han demostrado que la edición genética puede causar daños en el ADN en forma de deleciones, inserciones y reordenamientos pequeños y grandes (incluida la cromotripsis: fragmentación y reenlace aleatorio de los cromosomas) en sitios fuera del objetivo y dentro del objetivo en el genoma, lo que a su vez puede conducir a una alteración involuntaria de la función de los genes, con consecuencias para la salud y el medio ambiente.
El nuevo estudio añade otro mecanismo más, la fatiga de la cromatina, por el cual los procesos de edición genética pueden causar importantes alteraciones en la función de los genes: la rotura del ADN de doble cadena inducida por la edición genética CRISPR y su posterior reparación pueden afectar gravemente a la expresión de muchos genes.

¿Mejorará la edición genética y eliminará este riesgo?
Los riesgos adicionales que plantea la fatiga de la cromatina persisten incluso si la tecnología de edición genética avanza hasta el punto de que la edición pueda dirigirse con precisión y la herramienta de edición genética no provoque mutaciones fuera del objetivo (aunque este escenario imaginario es el Santo Grial de la ingeniería genética, muy improbable que se haga realidad). Esto se debe a que la fatiga de la cromatina es un efecto específico, que se produce dentro del dominio de la cromatina alrededor del sitio de edición objetivo como resultado inevitable de la reparación del ADN prevista. Como tal, no se puede evitar utilizando técnicas «mejoradas» de edición genética.

Por qué se produce el efecto
La cromatina está organizada en dominios, cada uno de los cuales suele abarcar muchos genes. La estructura de un dominio de cromatina puede ser permisiva o no permisiva para la expresión génica. Por lo tanto, la función de cualquier gen o genes determinados viene determinada por la naturaleza del dominio de cromatina en el que se encuentran. El nuevo estudio muestra que, en el proceso de edición genética (rotura y reparación del ADN de doble cadena), el ingeniero genético no solo cambia la función de uno o varios genes, sino que altera la función de muchos genes, debido a la alteración de la estructura del dominio de cromatina en el que se encuentran el gen o genes objetivo. Algunos se activarán y otros se desactivarán.
En este proceso, la precisión y la previsibilidad se esfuman. E incluso cuando la rotura de doble cadena en el ADN inducida por la edición genética parece repararse con éxito, los resultados de la «edición» son impredecibles.

¿No lo hace también la naturaleza?
Los autores afirman en su artículo que las roturas de doble cadena del ADN pueden ser causadas por estrés ambiental, así como por la edición genética, aunque no lo demuestran; tampoco mencionan los tipos de estrés a los que se refieren. Investigaciones más profundas revelan que los tipos de estrés ambiental necesarios para producir roturas de doble cadena en el ADN rara vez se darían en la naturaleza, si es que se dan, y solo surgirían en circunstancias extremas y potencialmente catastróficas. Algunos ejemplos son la exposición a sustancias químicas mutagénicas o a radiación ionizante procedente de rayos X, accidentes nucleares o elementos radiactivos como el uranio. Aunque los elementos radiactivos se encuentran en la naturaleza, nuestra exposición a ellos es generalmente baja y está sujeta a estrictas normas de protección. Lo mismo ocurre con la exposición a sustancias químicas mutagénicas.
Un artículo de Nature Education explica las consecuencias de las mutaciones (daños en el ADN) que pueden derivarse de la exposición a la radiación ionizante: «Estas roturas [del ADN de doble cadena] son muy perjudiciales. Además de interferir en la transcripción o la replicación, pueden provocar reordenamientos cromosómicos, en los que fragmentos de un cromosoma se unen a otro cromosoma. En este proceso se alteran los genes, lo que da lugar a proteínas híbridas o a una activación inadecuada de los genes. [En los animales, incluidos los seres humanos], varios tipos de cáncer están asociados a estos reordenamientos».
El artículo de Nature Education también señala que, en el lado positivo, estas mutaciones pueden proporcionar fuentes de variación genética útiles. Pero, lo que es más importante, el autor añade que estas mutaciones serán seleccionadas a favor o en contra a lo largo del tiempo evolutivo, protegiendo a los organismos vivos y al medio ambiente de la propagación de rasgos nocivos.
Ese es un punto que GMWatch también ha señalado en relación con las inserciones de ADN extraño no deseadas procedentes de la edición genética frente a cualquier inserción de ADN extraño que pueda producirse en la naturaleza. Los organismos editados genéticamente se introducirían a una escala mucho mayor y en un plazo mucho más breve que los mutantes con expresión genética alterada que se producen de forma natural. Por lo tanto, los organismos editados genéticamente desarrollados y utilizados en gran cantidad en la agricultura y los ecosistemas no comparten la salvaguarda del «tiempo evolutivo».

Los mutágenos utilizados en la mutagénesis no son factores de estrés ambientales normales
En la mutagénesis, las plantas se exponen deliberadamente a sustancias químicas mutagénicas o fuentes radiactivas. No se trata de un proceso natural. Está diseñado para crear un gran número de mutaciones, incluidas roturas de doble cadena en el ADN. El resultado, como le dirá cualquier libro de texto sobre el tema, es un gran número de plantas deformadas, infértiles y no viables. Si el seleccionador tiene suerte, pueden surgir una o dos mutaciones fortuitas que sean útiles y se utilicen para la reproducción.
Un raro «éxito» de los intentos anteriores de reproducción por mutagénesis es el rasgo de enanismo en la cebada. Pero, en general, la reproducción por mutagénesis no ha demostrado ser eficaz para producir rasgos útiles en los cultivos. En consecuencia, desde la década de 1990, su uso ha disminuido enormemente, hasta niveles insignificantes.
En resumen, existe un historial documentado de anomalías extremas en las plantas sometidas a la mutagénesis. Por el contrario, en la mejora genética convencional y la reproducción natural, rara vez se observan anomalías extremas. Si no fuera así, los seleccionadores de plantas y animales no podrían hacer su trabajo.
Por lo tanto, no podemos suponer que las roturas de doble cadena del ADN y la consiguiente fatiga de la cromatina que suelen provocar las ediciones genéticas puedan producirse igualmente en la selección convencional como resultado de la exposición a tensiones ambientales normales. Esta conclusión está respaldada por los hallazgos científicos extraídos de la literatura revisada por pares, según los cuales la edición genética es entre 1000 y 10 000 veces más potente como mutágeno que la mutagénesis química y basada en la radiación, que a su vez es mucho más mutagénica que la reproducción natural.
Teniendo en cuenta lo anterior, parece obvio que la fatiga de la cromatina debida a las roturas de doble cadena del ADN no será tan frecuente en la mejora genética convencional como lo es en la edición genética, si es que se produce en condiciones ambientales normales. Por lo tanto, la fatiga de la cromatina es solo el último efecto no deseado de la edición genética que eleva el perfil de riesgo de los organismos «editados» muy por encima de los cultivados de forma convencional.

Una llamada de atención para el lobby de la desregulación
Los resultados del estudio son una llamada de atención para los desarrolladores de OGM, los políticos y los reguladores que se han convencido a sí mismos de que la edición genética SDN1 solo implica cambiar un único gen. En realidad, la «edición» de un solo gen puede alterar el funcionamiento de muchos genes, y esta alteración podría trasladarse de forma realista a la planta o animal editado genéticamente que se comercializa finalmente.
Cuando responden a las críticas que señalan esto, los desarrolladores de cultivos transgénicos suelen afirmar que solo seleccionarán para su posterior cultivo aquellas plantas con las pequeñas ediciones genéticas que desean. Sin embargo, los nuevos hallazgos muestran que esas ediciones deseadas, por pequeñas que sean y por muy precisas que sean, probablemente irán acompañadas de una alteración cromatínica a gran escala no deseada que afectará al funcionamiento de muchos genes. Y esas alteraciones no deseadas podrían persistir en las generaciones futuras del organismo, una posibilidad que debe investigarse en estudios posteriores.
Los hallazgos dejan sin sentido la propuesta de la Comisión Europea de eximir a las plantas editadas genéticamente de la evaluación de riesgos y el etiquetado si difieren de la planta parental en menos de 20 modificaciones genéticas. Incluso si se pretenden menos de 20, los cambios resultantes en la expresión génica serán generalizados y pueden ser peligrosos. El nuevo estudio también pone en tela de juicio el llamado «Proyecto de ley de cría de precisión» del Gobierno del Reino Unido, que exime a cualquier planta o animal modificado genéticamente que, en teoría, pueda surgir de «procesos tradicionales», es decir, de la cría convencional. Como se ha mencionado anteriormente, incluso si la fatiga de la cromatina se produce en la naturaleza, sus efectos sobre la aptitud del organismo serán seleccionados a favor o en contra a lo largo del tiempo evolutivo, lo que no ocurre con ningún OGM «desarrollado con precisión» tal y como lo define el proyecto de ley.
Irónicamente, varios de los autores del nuevo estudio son empleados del Centro de Investigación de Proteínas de la Fundación Novo Nordisk. Novo Nordisk, una empresa que se centra en las aplicaciones médicas de la ingeniería genética, y la Fundación Novo Nordisk forman parte de un grupo llamado Novo-family, que presiona activamente para la desregulación de los OGM. Recomendamos a los grupos de presión que lean y tomen nota de los nuevos hallazgos de sus científicos.

Si no se busca, no se encuentra
Si una planta modificada genéticamente parece aceptable y (como suele ser el caso) el desarrollador no lleva a cabo el tipo de análisis en profundidad que podrían detectar alteraciones en la expresión génica, es posible que no se detecten problemas ocultos, por ejemplo, aquellos que podrían afectar a la seguridad de la planta para el consumo o al medio ambiente. Estos permanecerán en el producto final comercializado.
Si detectan problemas, pueden intentar eliminarlos mediante sucesivas rondas de retrocruzamiento con plantas convencionales. Pero este proceso es costoso, lento y plagado de dificultades, ya que se corre el riesgo de eliminar también el rasgo deseado. Como resultado, la «limpieza del genoma» mediante retrocruzamiento no se realiza, por lo general, con suficiente rigor.

¿Qué debe hacerse ahora?
Este estudio refuerza la necesidad, destacada desde hace tiempo por GMWatch y numerosos científicos, de realizar análisis multiómicos (análisis moleculares en profundidad) de todos los organismos modificados genéticamente antes de su comercialización. Los resultados deben presentarse a las autoridades reguladoras como parte de la evaluación de riesgos. La transcriptómica mostraría cambios inesperados en la expresión génica debido al proceso de edición genética; la proteómica mostraría cambios en el perfil proteico; y la metabolómica mostraría cambios en el metabolismo (bioquímica). Los dos últimos métodos revelarían si se han creado nuevas toxinas o alérgenos mediante el proceso de edición genética, o si se han alterado los niveles de toxinas o alérgenos existentes.
El fracaso, y de hecho la renuencia de la mayoría de los desarrolladores de OGM a realizar estos análisis, y el hecho de que las autoridades reguladoras no los exijan, pueden ayudar a explicar por qué la historia de los nuevos OGM editados genéticamente hasta ahora se caracteriza por una promesa inicial en las condiciones controladas del laboratorio y el invernadero, pero un posterior fracaso en el campo y el mercado. Los desarrolladores de productos editados genéticamente ignoran, por su cuenta y riesgo, los datos científicos que revelan una creciente cantidad de daños genéticos no deseados a gran escala y patrones alterados de la función genética, ya que estos no solo podrían conducir a un rendimiento deficiente de los cultivos y los animales, sino también poner en riesgo la salud y el medio ambiente.

El nuevo estudio:
Bantele S et al (2025). La reparación de las roturas de doble cadena del ADN deja un deterioro hereditario en la función del genoma. Science 390(6773). DOI: 10.1126/science.adk6662
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adk6662
El estudio no es de acceso libre, pero el preprint se puede leer aquí:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.29.555258v2
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