Metabolismo de las células cancerosas: Warburg y más allá

a través de Guérir du Cancer, 4 de enero de 2018

Figura 1: El metabolismo alterado de las células cancerosas

Conductores (A y B). Las alteraciones metabólicas en las células cancerosas pueden ser el resultado de la selección de células adaptadas al microentorno tumoral, bien por una señalización anómala debido a la activación oncogénica. El microambiente tumoral es heterogéneo en el espacio y en el tiempo, conteniendo regiones con bajo contenido de oxígeno y bajo pH (violeta). Además, muchas vías de señalización del cáncer asociadas con el cáncer inducen una reprogramación metabólica. Los genes diana activados por el factor inducible por hipoxia (HIF) reducen la dependencia de la célula del oxígeno, mientras que Ras, Myc y Akt también pueden regular el consumo de glucosa y la glicólisis. La pérdida de p53 también puede igualmente recapitular las características del efecto Warburg, es decir, el desacoplamiento de la glicólisis de los niveles de oxígeno.

Ventajas (C-E). Las alteraciones en el metabolismo de las células cancerosas pueden conferir varios beneficios proliferativos y de supervivencia, tales como la capacidad de las células cancerosas para la biosíntesis de macromoléculas (C), evitar la apoptosis (D) y participar en la señalización paracrina y autocrina local a partir del metabolito (E).

Pasivos contingentes (F y G). Sin embargo, esta alteración en el metabolismo también puede conferir varias vulnerabilidades a las células cancerosas. Por ejemplo, un metabolismo regulado incrementado puede llevar a la acumulación de metabolitos tóxicos, incluyendo lactato y nucleótidos no canónicos, que deben ser eliminados (F). Además, las células cancerosas también pueden tener una elevada demanda de energía, para lo cual deben aumentar el flujo a través de procesos normales de generación de ATP o depender de una mayor diversidad de fuentes de energía (G).

Descrito hace décadas, el efecto Warburg de la glicólisis aeróbica es una de las principales características metabólicas del cáncer, pero su importancia sigue siendo incierta. En este ensayo, reexaminamos el efecto de Warburg y establecemos un marco para entender su contribución a la alteración del metabolismo de las células cancerosas.

Texto principal

Es difícil iniciar una discusión sobre el metabolismo de las células cancerosas sin mencionar primero a Otto Warburg. Pionero en el estudio de la respiración, Warburg hizo un descubrimiento histórico en la década de 1920. Descubrió que incluso en presencia de abundante oxígeno, las células cancerosas prefieren metabolizar la glucosa por glicólisis, lo que parece paradójico ya que la glicólisis, en comparación con la fosforilación oxidativa, es una forma menos eficiente de producir ATP (Warburg, 1956). Desde entonces, el efecto de Warburg se ha demostrado en diferentes tipos de tumores y el aumento concomitante de la absorción de glucosa se ha aprovechado clínicamente para la detección de tumores mediante tomografía por emisión de positrones por fluorodeoxiglucosa (FDG-PET). Aunque la glicólisis aeróbica es ahora generalmente reconocida como una marca metabólica del cáncer, su relación causal con la progresión del cáncer todavía no está clara. En este estudio, se discuten los posibles factores, beneficios y responsabilidades de la alteración del metabolismo de las células cancerosas (Figura 1). Si bien nuestro enfoque sobre el efecto Warburg refleja la dirección del dominio, también nos gustaría fomentar un enfoque más amplio en el estudio del metabolismo del cáncer que tenga en cuenta las contribuciones de todas las pequeñas vías moleculares interconectadas en la célula.

El microambiente tumoral selecciona un metabolismo alterado

Una idea básica para explicar el efecto de Warburg es que el metabolismo alterado de las células cancerosas confiere una ventaja selectiva para la supervivencia y la proliferación en el microambiente tumoral único. A medida que el tumor se desarrolla, excede los límites de difusión de su aporte sanguíneo local, resultando en hipoxia y estabilización del factor de transcripción inducible por hipoxia, HIF. HIF lanza un programa de transcripción que proporciona múltiples soluciones al estrés hipóxico (revisado en Kaelin y Ratcliffe, 2008). Debido a que la disminución de la dependencia a la respiración aeróbica supone una ventaja, el metabolismo celular se desplaza hacia la glicólisis mediante una mayor expresión de enzimas glicolíticas, transportadores de glucosa e inhibidores del metabolismo mitocondrial. Además, el HIF estimula la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) regulando varios factores, incluyendo el factor de crecimiento endotelio vascular más destacado (VEGF).

Sin embargo, los nuevos vasos sanguíneos que aparecen en el microentorno tumoral están desorganizados, pueden no suministrar sangre de manera efectiva y por lo tanto no atenúan completamente la hipoxia (ver Gatenby y Gillies, 2004). Los niveles de oxígeno en un tumor varían espacial y temporalmente, y los ciclos resultantes de la fluctuación de los niveles de oxígeno pueden potencialmente seleccionar aquellos tumores que regulan constitucionalmente la glicólisis. Es interesante observar que, con la posible excepción de los tumores que han perdido la proteína von Hippel-Lindau (VHL), que normalmente es el mediador de la degradación del HIF, el HIF sigue estando asociado a los niveles de oxígeno, como lo demuestra la heterogeneidad de la expresión del HIF en el microentorno tumoral (Wiesener et al, 2001; Zhong et al. 1999). Por lo tanto, el efecto de Warburg -es decir, un desacoplamiento de la glicólisis de los niveles de oxígeno- no puede explicarse únicamente por un aumento de la regulación del HIF. Es probable que otros mecanismos moleculares sean importantes, como los cambios metabólicos inducidos por la activación oncogénica y la pérdida de supresores tumorales.

La activación del oncogén provoca cambios en el metabolismo

No sólo se puede seleccionar el microambiente tumoral para un metabolismo alterado, sino que el estado oncogénico también puede causar cambios metabólicos. Desde la época de Warburg, el estudio bioquímico del metabolismo del cáncer ha estado eclipsado por los esfuerzos para identificar las mutaciones que contribuyen a la iniciación y progresión del cáncer. Sin embargo, trabajos recientes han demostrado que los componentes clave del efecto Warburg -el aumento del consumo de glucosa, la disminución de la fosforilación oxidativa y la consiguiente producción de lactato- son también características distintivas de la activación oncogénica. La molécula de señalización Ras, un potente oncógeno en caso de mutación, promueve la glicólisis (revisado en Dang y Semenza, 1999; Ramanathan et al., 2005). La vía akt/quinasa, una importante molécula de señalización de la vía de señalización de Insulina, asume su papel en la absorción y uso de la glucosa en el contexto del cáncer (revisado en Manning y Cantley, 2007), mientras que el factor de transcripción de Myc regula la expresión de varios genes metabólicos (revisado en Gordan et al., 2007). La ruta más eficaz hacia la tumorigénesis puede ser la activación de nódulos oncogénicos clave que ejecutan un programa de proliferación, cuyo metabolismo puede ser un factor importante. Además, la regulación del metabolismo no es exclusiva de los oncogenes. La pérdida de la proteína supresora del tumor p53 impide la expresión del gen que codifica el SCO2 (la síntesis de la proteína c oxidasa c citocromo), que interfiere con la función de la cadena respiratoria mitocondrial (Matoba et al., 2006). Un segundo efector p53, TIGAR (regulador de glicólisis y apoptosis inducida porTP53), inhibe la glicólisis disminuyendo los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato, un potente estimulante de glicólisis e inhibidor de la gluconeogénesis (Bensaad et al., 2006). Otros estudios también sugieren que la regulación del metabolismo de la glucosa por la ruta p53 puede depender del factor de transcripción NF-KB (Kawauchi et al., 2008).

Se ha demostrado que la inhibición de la lactato deshidrogenasa A (LDH-A) inhibe el efecto de Warburg y obliga a las células cancerosas a regresar a la fosforilación oxidativa para reoxidar la NADH y producir ATP (Fantin et al., 2006; Shim et al., 1997). Aunque las células son capaces de respirar, han reducido el crecimiento del tumor, lo que sugiere que la glicólisis aeróbica puede ser esencial para la progresión del cáncer. En un modelo de cultivo celular de fibroblastos primarios con transformación maligna progresiva por sobreexpresión de telomerasa, antígeno T pequeño y grande y oncógeno H-Ras, la creciente tumorigenicidad está correlacionada con la susceptibilidad a la inhibición glicolítica. Este hallazgo sugiere que el efecto de Warburg puede ser inherente a los procesos de transformación molecular (Ramanathan et al., 2005). Sin embargo, la introducción de factores definidos de manera similar en las células madre mesenquimatosas humanas (CMS) ha mostrado que la transformación puede estar asociada con una mayor dependencia de la fosforilación oxidativa (Funes et al., 2007). Es interesante notar que cuando se introducen en vivo, estos MSCs transformados regulan los genes glicolíticos, un efecto que se invierte cuando las células son explotadas y cultivadas bajo condiciones de normosis. Estos modelos contradictorios sugieren que el efecto de Warburg puede depender del contexto, en algunos casos, de los cambios genéticos y en otros, de los requisitos microambientales. Independientemente del hecho de que el microambiente tumoral o la activación oncogénica juegan un papel más importante en el desarrollo de un metabolismo independiente del cáncer, es probable que los cambios resultantes confieran beneficios adaptativos, proliferativos y de supervivencia a la célula cancerosa.

El Metabolismo alterado proporciona sustratos para las vías biosintéticas

Aunque los estudios sobre el metabolismo del cáncer se han enfocado principalmente en la energía, las células que se dividen rápidamente tienen necesidades variables. Las células en proliferación no sólo requieren ATP, sino también nucleótidos, ácidos grasos, lípidos para las membranas y proteínas, y el metabolismo reprogramado puede ser utilizado para apoyar la síntesis macromolecular. Estudios recientes han demostrado que son necesarias varias etapas de la síntesis de lípidos e incluso pueden promover activamente la tumorigénesis. La inhibición de la citrato litasa ATP, la enzima distal que convierte el citrato derivado de las mitocondrias en acetilsalicílico A apostólica, precursora de muchas especies lipídicas, previene la proliferación celular cancerosa y el crecimiento tumoral (Hatzivassiliou et al., 2005). La sintasa de ácidos grasos sintéticos, expresada a bajas concentraciones en tejidos normales, se regula al alza en el cáncer y también puede ser necesaria para la tumorigénesis (revisada en Menéndez y Lupu, 2007). Además, las células cancerosas también pueden mejorar sus capacidades biosintéticas al expresar una forma tumoral específica de piruvato quinasa (PK), M2-PK. La piruvatocinasa cataliza la tercera reacción de glicólisis irreversible, la conversión del fosfenolpiruvato (PEP) a piruvato. Sorprendentemente, se cree que el M2-PK de las células cancerosas es menos activo en la conversión de PEP a piruvato y por lo tanto menos efectivo en la producción de ATP (revisado en Mazurek et al., 2005). Una ventaja importante para la célula cancerosa, sin embargo, es que los intermediarios glicolíticos que incrementan la PEP podrían ser redireccionados a procesos sintéticos. Trabajos recientes han demostrado que el M2-PK específico del cáncer lleva a un aumento en la incorporación de carbohidratos en los lípidos y, al ampliarse el vínculo entre la señalización del factor de crecimiento y el metabolismo del cáncer, puede ser regulado por la fijación de fosfotirosina (Christofk et al., 2008a, 2008b).

Sin embargo, la fabricación de los componentes de la célula conlleva un coste energético y no puede explicar plenamente el efecto de Warburg. La biosíntesis, además de llevar a un aumento inherente en la demanda de ATP para realizar reacciones sintéticas, también se espera que lleve a una disminución en la disponibilidad de ATP a medida que varios intermediarios glicolíticos y los intermediarios en el ciclo de Krebs son desviados. La síntesis de lípidos, por ejemplo, requiere la cooperación de la glicólisis, el ciclo Krebs y la derivación de fosfato pentoso. Puesto que el piruvato debe entrar en la mitocondria en este caso, evita la conversión a lactato y por lo tanto no puede contribuir al ATP derivado de la glicólisis. Además, mientras que el aumento de la biosíntesis puede explicar la necesidad de glucosa de las células cancerosas, no puede explicar el aumento en la producción de ácido láctico originalmente descrito por Warburg, sugiriendo que el lactato también debe ser resultado del metabolismo de sustratos no glucosatados. Recientemente, se ha demostrado que la glutamina es metabolizable por el ciclo del ácido cítrico en las células cancerosas y se ha convertido en lactato, produciendo NADPH para la biosíntesis de lípidos y oxaloacetato para la reconstitución de los intermediarios del anillo de Krebs (DeBerardinis et al., 2007).

Las vías metabólicas que regulan la apoptosis

Además de participar en la proliferación, el metabolismo alterado puede promover otra función importante del cáncer: la prevención de la apoptosis. La pérdida de la diana p53 TIGAR sensibiliza a las células cancerosas a la apoptosis, muy probablemente causando un aumento en las especies reactivas de oxígeno (Bensaad et al., 2006). Por otra parte, la sobreexpresión de gliceroldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) previene la muerte celular independiente de las caspasas, probablemente estimulando la glicólisis, aumentando los niveles celulares de ATP y promoviendo la autofagia (Colell et al., 2007). Queda por determinar si la GAPDH desempeña o no un papel fisiológico en la regulación de la muerte celular.

Curiosamente, Bonnet et al. (2007) informaron que el tratamiento de las células cancerosas con acetato de dicloro (Dicloroacetato (DCA), un pequeño inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa, tiene efectos sorprendentes sobre la supervivencia y el crecimiento de los tumores xenogénicos. El DCA, un tratamiento actualmente aprobado para la acidosis láctica congénita, activa la fosforilación oxidativa y promueve la apoptosis a través de dos mecanismos. En primer lugar, el aumento del flujo a través de la cadena de transporte de electrones provoca la despolarización del potencial de la membrana mitocondrial (que los autores encontraron hiperpolarizado específicamente en las células cancerosas) y la liberación del citocromo efector apoptótico c. En segundo lugar, un aumento en las especies reactivas de oxígeno generadas por fosforilación oxidativa regula el canal K+ activado, llevando al un flujo de iones de potasio y a la activación de la caspa. Su trabajo sugiere que las células cancerosas pueden cambiar su metabolismo a glicólisis para prevenir la muerte celular, y que forzar a las células cancerosas a respirar aeróbicamente puede contrarrestar esta adaptación. Aunque este trabajo preliminar ha llevado a algunos pacientes con cáncer a automedicarse con DCA, un ensayo clínico controlado será esencial para demostrar inequívocamente la seguridad y eficacia del DCA como agente anticancerígeno.

Las células cancerosas pueden señalar localmente en el microambiente tumoral

Las células cancerosas pueden reconfigurar las vías metabólicas para explotar el microentorno tumoral y promover la señalización específica del cáncer. Sin acceso a la circulación central, los metabolitos pueden estar localmente concentrados y alcanzar niveles suprasistémicos, permitiendo que las células cancerosas participen en señales autocrinas y paracrinas mediadas por metabolitos que nos e produce en los tejidos normales. El cáncer de próstata androgénico-independiente de andrógenos sólo puede ser independiente de los andrógenos exógenos sintetizados adrenales. Las células de cáncer de próstata androgeno-independientes androgenadas todavía expresan el receptor de andrógenos y pueden ser capaces de sintetizar sus propios andrógenos autónomamente (Stanbrough et al., 2006).

Tal vez la idea más provocativa pero aún no comprobada es que los metabolitos en el microambiente tumoral de difusión limitada podrían actuar como moléculas de señalización paracrina. Tradicionalmente considerado un residuo glicolítico, el lactato puede ser una de estas señales. Como se mencionó anteriormente, se ha encontrado que la inhibición de la lactato deshidrogenasa puede inhibir el crecimiento del tumor, muy probablemente a través de múltiples mecanismos. Gran parte de las evidencias sobre el lactato como metabolito multifuncional proviene del trabajo sobre la fisiología del ejercicio y el metabolismo muscular (revisado en Philp et al., 2005). Llevado por varios portadores de monocarboxilato, el lactato se puede compartir y metabolizar entre las células, aunque la idea sigue siendo controvertida (Hashimoto et al., 2006; Yoshida et al., 2007). La interconversión de lactato y piruvato podría alterar la relación NAD+/NADH en las células, y el intercambio de lactato podría ser usado para coordinar el metabolismo de un grupo de células. Por lo tanto, la interacción tumor-estroma puede tener un componente metabólico (Koukourakis et al., 2006). Las células cancerosas responden autónomamente a la hipoxia para desencadenar la angiogénesis, así que sería interesante si un metabolito como el lactato pudiera amplificar positivamente este programa angiogénico, un proceso que requiere un esfuerzo semicoordinado entre varias células. De hecho, la acidosis a menudo precede a la angiogénesis, y el lactato puede estimular la expresión HIF independientemente de la hipoxia (Fukumura et al., 2001; Lu et al., 2002; Shi et al., 2001). Las células cancerosas, al participar en una especie de quórum y coordinar su metabolismo, pueden por lo tanto actuar como un pseudoórgano.

El metabolismo como modulador en los niveles superiores de las vías de señalización

No sólo el metabolismo en los niveles inferiores de las vías oncogénicas, sino que un metabolismo modificado en los niveles superiores puede afectar la actividad de las vías de señalización que normalmente detectan el estado celular. Los individuos con mutaciones hereditarias de la succinato deshidrogenasa y la hidratasa fumarosa desarrollan tumores altamente angiogénicos, al igual que aquellos con pérdida de la proteína supresora del tumor BVS que actúa antes del HIF (ver Kaelin y Ratcliffe, 2008). El mecanismo de tumorigénesis en estos síndromes cancerosos sigue siendo controvertido. Sin embargo, se ha propuesto que la pérdida de succinato de deshidrogenasa y fumarato hidratasa causa una acumulación de succinato o fumarato, respectivamente, lo que lleva a la inhibición de prolil-hidroxilasas que marcan HIF para la degradación inducida por la BVS (Isaacs et al., 2005; Pollard et al., 2005; Selak et al., 2005). En este raro caso, succinato de deshidrogenasa y la hidratasa de fumarato actúan como verdaderos supresores tumorales.

Las mutaciones en los genes metabólicos, sin embargo, no tiene por qué ser un fenómeno cancerígeno. Más sutilmente, la activación de varias vías metabólicas podría modular la actividad de los factores pro-cancerosos en los niveles inferiores. Si bien es bien sabido que la señalización del factor de crecimiento generalmente se desregula en el cáncer, la participación de los nutrientes o la señalización energética en el cáncer sigue siendo incierta. En procariotas, varios metabolitos son detectados directamente por la máquina de señalización. Las vías de migración de los mamíferos que responden a la energía y al estado nutricional también pueden interactuar directamente con los metabolitos. Está bien establecido que la AMP-kinasa detecta la proporción AMP/ATP (revisada en Hardie, 2007), mientras que la mTOR (el objetivo de los mamíferos para la rapamicina) detecta concentraciones de aminoácidos celulares (Kim et al., 2008; Sancak et al., 2008). Tanto la AMP-kinasa como la mTOR se han asociado a síndromes tumorales. Es posible que una manera de regular estas vías de señalización que promueven el crecimiento sea aumentar los niveles de los metabolitos normales que perciben.

La regulación del metabolismo genera subproductos tóxicos

Aunque una alteración del metabolismo confiere varias ventajas a la célula cancerosa, no está exenta de inconvenientes. Como resultado del metabolismo perturbado o simplemente hiperactivo, las células cancerosas pueden estar cargadas de subproductos tóxicos que necesitan ser eliminados. Hasta la fecha, hay relativamente pocas evidencias de esta hipótesis en la literatura existente, pero algunos ejemplos sugieren que las células cancerosas necesitan mecanismos de desintoxicación para mantener su supervivencia. Aunque hay enzimas que desintoxican las toxinas exógenas, varias enzimas de «limpieza doméstica», un término acuñado a partir de estudios bacterianos, tratan los metabolitos tóxicos endógenos (revisado en Galperin et al., 2006). Los mejores ejemplos de enzimas de «limpieza doméstica» son las hidrolasas NUDIX (difosfato nucleosídicos no canónicas ligados a otro fragmento X ), una familia de enzimas que actúan como una forma mancomunada de nucleótidos y eliminan los trifosfatos nucleosídicos no canónicos. Cuando se incorporan en el ADN, estos nucleótidos aberrantes pueden conducir a insuficiencias, mutaciones y posiblemente muerte celular. La pirofosfatasa DUTP (DUTP), que hidroliza el dUTP en dUMP y previene la incorporación de los urailatos en el ADN, puede jugar un papel en la resistencia a los inhibidores de la timidilato sintasa. La supresión de la DUT sensibiliza a ciertas células cancerosas a los antimetabolitos de la pirimidina, lo que sugiere que la inhibición de estas enzimas celulares de limpieza doméstica puede ser una estrategia quimioterapéutica adyuvante eficaz (Koehler y Ladner, 2004).

Se cree que la producción de lactato asociado con la transición al metabolismo glicolítico contribuye a la acidificación del microambiente. Se ha demostrado que las células cancerosas capaces de adaptarse e incluso beneficiarse de un entorno ácido regulan los transportadores vacuolares de H+-ATPases, los antiportadores Na+-H+ y monocarboxilatos transportadores ligados a H+ (ver reseñas en Gatenby y Gillies, 2004). La inhibición de estos mecanismos adaptativos puede llevar a una disminución de la viabilidad de las células cancerosas y a una mayor susceptibilidad a los agentes quimioterapéuticos (ver Fais et al., 2007; Fang et al., 2006).

Territorio inexplorado

Muchos misterios permanecen sin resolver sobre nuestra comprensión del metabolismo humano, incluso normal, por no mencionar el de las células cancerosas. Las vías metabólicas de las células de los mamíferos y sus numerosas interconexiones están incompletas, ya que muchas enzimas todavía no se han detectado en el genoma humano. Aunque tenemos suposiciones por homología, las identidades de las enzimas humanas que catalizan las reacciones que sabemos que debemos tener se nos escapan. Además de señalar todos los genes metabólicos humanos, deben medirse y catalogarse los»ins» y «outs» (es decir, los metabolitos que entran y salen de las células). Tampoco está claro qué porcentaje del combustible de las pilas se utiliza normalmente para la producción de ATP, biosíntesis u otros procesos. Con algunas raras excepciones, poco se sabe sobre el metabolismo intercelular. Gran parte de nuestra comprensión del metabolismo ha sido heredada del trabajo en organismos simples; la naturaleza compartimentada del metabolismo humano es una área de exploración potencial emocionante.

Aunque la glicólisis aeróbica es el más acentuado, pero aún confuso, fenómeno metabólico en el cáncer, es probable que muchos otros aspectos del metabolismo del cáncer sean susceptibles de las alteraciones del metabolismo normal y deban aclararse. El estado nutricional del microambiente tumoral aún no se ha examinado cuidadosamente. Las células cancerosas, aunque se dedican a procesos de baja energía, deben ser capaces de mantener los niveles de ATP, ya sea confiando en un mayor flujo por glicólisis o utilizando una variedad de fuentes de combustible. Existen varias hipótesis sobre por qué una fracción de los tumores son refractarios a la imaginería por el FDG-PET. Una posibilidad es que algunas células cancerosas no son principalmente metabolizadores de glucosa, sino que pueden depender de fuentes de combustible alternativas, cuya caracterización detallada puede llevar a la detección y tratamiento de tumores PET negativos. Además, hay preguntas más complejas para responder: ¿Es posible que las células cancerosas presenten una «dependencia metabólica»? ¿Existen vías metabólicas específicas del cáncer únicas o combinaciones de vías metabólicas, usadas por la célula cancerosa pero no por las células normales? ¿Son necesarias las diferentes etapas de adaptación metabólica para que la célula cancerosa pase de la fase tumoral primaria a la invasión y metástasis? ¿El metabolismo del cáncer es adaptable?

Desde un punto de vista terapéutico, el conocimiento de las causas, beneficios y vulnerabilidades del metabolismo de las células cancerosas identificará nuevos objetivos farmacológicos y facilitará el desarrollo de miméticos metabólicos que sólo son asimilados por las células cancerosas o transformados en forma activa por enzimas reguladas en los tumores. El perfil de metabolitos o actividades enzimáticas puede permitirnos desarrollar pruebas diagnósticas para el cáncer, y los derivados del metabolito pueden ser utilizados por la imaginería molecular del cáncer, como lo ilustra el FDG-PET. Estamos buscando la posibilidad de una nueva clase de terapias contra el cáncer y herramientas diagnósticas particularmente interesantes. Por lo tanto, enfatizamos la necesidad de explorar más allá de un modelo de metabolismo del cáncer centrado en la glucosa y la energía a un modelo más amplio que abarque todas las necesidades metabólicas de una célula cancerosa. Tal vez es hora de salir de la sombra de Warburg.

Agradecimientos

Agradecemos a T. DiCesare por su ayuda con la elaboración de la Figura 1

Referencias

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