Jayaraj Ravindran, Sahdeo Prasad, y Bharat B. Aggarwal

Resumen El cáncer es un trastorno hiperproliferativo que por lo general se trata con agentes quimioterapéuticos que son tóxicos, no sólo para las células tumorales, sino también para las células normales, por lo que estos agentes producen importantes efectos secundarios. Además, estos agentes son muy caros y por lo tanto no asequibles para la mayoría. Por otra parte, dichos agentes no se pueden utilizar para la prevención del cáncer. Las medicinas tradicionales generalmente no producen efectos secundarios perjudiciales y generalmente tienen menor coste. La curcumina, un componente de la cúrcuma (Curcuma longa), es uno de tales agentes, seguro, asequible y eficaz. Cómo la curcumina destruye las células tumorales es el objeto principal de esta revisión. Mostramos que la curcumina modula el crecimiento de las células tumorales a través de la regulación de múltiples vías de señalización celular ( (Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP, XIAP, c-IAP1), vía activación de las caspasas (caspasa-8,3,9), vía supresión de tumores (p53, p21) y vía receptores de la muerte celular (DR4, DR5), vía mitocondrial y la vía de la proteína quinasa (JNK, Akt, y AMPK). Cómo la curcumina mata selectivamente las células tumorales, no las células normales, también se describe en detalle. Palabras clave: apoptosis, cáncer, curcumina, dianas moleculares, vías de señalización

 

Introducción

Hay cuatro tipos de cáncer: (a) carcinoma, que aparece en la hoja epitelial que cubre las superficies, por ejemplo, en la piel, el colon, etc. Aproximadamente el 90% de todos los cánceres humanos son carcinomas; (b) sarcoma: que es el cáncer que afecta a los tejidos conectivos, tales como los músculos, los huesos, los cartílagos o el tejido fibroso. Aproximadamente el 2% de todos los cánceres son sarcomas; (c) leucemia y (d) linfoma: que se origina a partir de células que forman la sangre y las células del sistema inmune, respectivamente. Aproximadamente el 8% de todos los cánceres son leucemias o linfomas. Si nos atenemos a su potencial metastásico, los cánceres se clasifican en dos grupos: (a) tumores benignos o adenomas: cuando el crecimiento neoplásico permanece agrupado en una sola masa; (b) tumores malignos o adenocarcinomas: cuando el tumor invade el tejido normal y se extiende por todo el cuerpo.

Se estima que el cuerpo humano se compone de 10 a 13 billones de células. Casi todas estas células se renuevan aproximadamente al cabo de 100 días, lo que establece una tasa de mortalidad por apoptosis [muerte celular programada] de 100 a 130 millones de células al día. Cuales son los mecanismos de la muerte celular programada es algo que no está claro. Las células cancerosas son distintas de las células normales, diferenciándose en seis aspectos, algo que es compartido por todos los tipos de cáncer: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento, evitan la apoptosis, un potencial ilimitado de replicación, angiogénesis sostenida [proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes] invasión de tejidos y metástasis [1]. La capacidad de las células tumorales para expandirse en número no sólo está determinado por la velocidad de proliferación celular, sino también por la tasa de muerte celular. La apoptosis es una importante fuente de muerte celular, por los tantos aquellos agentes que desencadenas la apoptosis celular podrían ser unos buenos candidatos para su empleo como terapéutica contra el cáncer.

Por qué ciertos tipos de cáncer son más frecuentes en algunos países que en otros es algo que tampoco queda claro, pero el estilo de vida, incluyendo la dieta, parece que juegan un papel primordial [2]. Entre las posibles variaciones en la dieta que expliquen esta disparidad se encuentra la cúrcuma (Curcuma longa), una especia que se consume con frecuencia en el sudeste de Asia, donde la incidencia de la mayoría de los cánceres es muy baja. La cúrcuma en polvo se utiliza muy ampliamente en la medicina Ayurveda, Unani, Siddha y como remedio casero para diversas enfermedades. Este polvo, la curcumina (diferuloilmetano), es un polifenol de color amarillo, que fue aislado por primera vez en 1815, cristalizado en 1870 [3, 4] e identificado como 1,6-heptadieno-3,5-diona-1,7-bis (4 -hidroxi-3-metoxifenil) – (1 E, 6 E). Hay sustancias análogas a la curcumina, tanto producidas por la naturaleza como por el hombre [2]. Además de diferuloilmetano, es decir la curcumina, la cúrcuma contiene fracciones menores de demetoxicurcumina (curcumina II), bisdemetoxicurcumina (curcumina III) y la ciclocurcumina, que ha sido recientemente identificada [5]. Todos estos análogos sugieren que mientras los grupos hidroxilo de la curcumina presentan una actividad antioxidante, los grupos metoxi tienen esencialmente una actividad antiinflamatoria y antiproliferativa. Entre los varios objetivos moleculares modulados por este agente se encuentran los factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores, citoquinas, enzimas y los genes que regulan la proliferación celular y la apoptosis [6].

Las propiedades anticancerígenas de la curcumina se han demostrado en ensayos realizados en animales, inhibiendo la aparición de tumores [7] y su proliferación [8, 9]. Los estudios con la curcumina han demostrado que influye en proteínas de la membrana estructuralmente no relacionadas, a través de varias vías de señalización [10]. Un reciente estudio sugiere que la curcumina se inserta profundamente en la membrana bicapa lipídica de las células, anclándose mediante un enlace el hidrógeno con el grupo fosfato de los lípidos, lo que induce una curvatura negativa en la bicapa lipídica [11]. Esa curvatura negativa inducida por la curcumina puede tener un efecto directo sobre la apoptosis, al aumentar la actividad permeabilizante de la proteína apoptótica tBid [12]. Se ha demostrado que la curcumina suprime múltiples vías de señalización e inhibe la proliferación celular, la invasión, la metástasis y la angiogénesis. La acción quimiopreventiva de la curcumina puede ser debido a su capacidad para inducir la apoptosis por varias vías. La curcumina controla directa o indirectamente genes o productos genéticos implicados en las vías de muerte celular, como se discute aquí.

Tipos de muerte celular

Hay dos vías principales de muerte celular: la apoptosis ( muerte por suicidio) y la necrosis ( muerte por lesión). La apoptosis también se conoce como muerte celular programada y consiste en una serie de procesos bioquímicos que conducen a una morfología celular característica y la muerte. La necrosis está causada por factores externos, tales como infecciones, toxinas o traumas, mecanismos adicionales de muerte, tales como la autofagia, entosis, paraptosis y anoikis [la apoptosis inducida por la pérdida de anclaje de la célula a la matriz extracelular o porque las interacciones célula-matriz son insuficientes o inapropiadas] que se han definido recientemente. Una breve revisión de estos tipos de muerte celular servirá de base para una discusión de las formas de muerte celular inducida por la curcumina.

Apoptosis

La apoptosis es un proceso fisiológico normal que se requiere para el mantenimiento de la homeostasis celular. Los cambios celulares implicados en este proceso son tanto morfológicos como bioquímicos, incluyendo la de desintegración del citoesqueleto y la posterior contracción de la célula, condensación de la cromatina y activación de proteasas específicas, las llamadas caspasas [13,15]. La apoptosis puede ser iniciada por distintos estímulos tanto internos como externos, incluyendo al ligando y receptor y agresiones de productos tóxicos. La apoptosis no sólo desempeña un papel crucial en el desarrollo de los tejidos y la homeostasis, sino que también está implicada en una amplia gama de condiciones patológicas [16, 17]. La muerte celular por apoptosis está acompañada por una serie de procesos bioquímicos complejos y cambios morfológicos definidos, entre los que se incluyen la contracción celular, la condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN, una membrana en ciernes y la aparición de cuerpos apoptóticos asociados a la membrana [18]. La ausencia de la apoptosis puede acarrear graves anomalías, desde enfermedades autoinmunes al cáncer.

Necrosis

La necrosis se produce normalmente como resultado de una lesión celular o una sustancia tóxica. Las células necróticas se distinguen de las células apoptóticas en que pasan por varios etapas, tales como hinchazón celular, ruptura de la membrana de plasma, ruptura de los orgánulos, y por último lisis, que permite la liberación del contenido del citoplasma y por lo tanto la inducción de una respuesta inflamatoria [14 ].

Autofagia

La autofagia o autofagocitosis es un proceso de degradación de los componentes propios de una célula a través de la acción lisosomal [19]. Es un mecanismo de degradación celular estrechamente regulado que desempeña su función normal en el crecimiento celular, el desarrollo y la homeostasis, ayudando a mantener el equilibrio entre los productos celulares. Este proceso implica cambios de la dinámica de la membrana bajo una amplia variedad de condiciones fisiológicas. Desempeña un papel en el mantenimiento y desarrollo celular, y está asociado con una serie de enfermedades genéticas [20].

Entosis

La entosis es un proceso de muerte celular no apoptótica que se produce en los tumores humanos y que es producida por la pérdida de inserción en la matriz. Este proceso de muerte celular es iniciado por un proceso inusual que implica la invasión de una célula viva por otra, seguido de una degradación de las células que han pasado al interior de otra por las enzimas lisosomales [21]. Este proceso de muerte celular y la apoptosis, puedan ambos dar lugar a la introducción de una célula dentro de otra; los mecanismos responsables de esta introducción celular están claramente establecidos. A diferencia de la ingestión fagocítica de las células apoptóticas, la internalización celular en suspensión no está asociada con la activación de la caspasa ni impulsada por la exposición de fosfatidilserina [22].

Paraptosis

La paraptosis, como alternativa al programa de muerte celular no apoptótica, puede ser inducido por un factor similar al insulínico de tipo 1 (entre otros inductores), con la mediación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Las caspasas no se activan en este proceso, ni son eficaces para bloquear la muerte celular [23]. Se ha señalado que TAJ/TROY, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral que induce la muerte celular no apoptótica, está acompañado por la externalización de la fosfatidilserina y la pérdida de potencial mitocondrial de transmembrana y es independiente de la activación de la caspasa [24].

Anoikis

Una forma de muerte celular inducida por desprendimiento es un programa de apoptosis denominado anoikis, que se ha caracterizado en cultivos celulares de suspensión [25,26]. Es una muerte celular inducida por desprendimiento de las funciones de la matriz extracelular como mecanismo de compensación luminal durante el desarrollo [27] y también puede funcionar como una barrera para el desarrollo de carcinomas, que muestran un relleno luminal como un elemento característico.

Mecanismos de muerte celular por cúrcuma

La curcumina tiene una amplia gama de dianas moleculares, apoyando el concepto de que actúa sobre numerosos procesos bioquímicos y moleculares en cascada. La curcumina se une físicamente a un máximo de 33 proteínas diferentes, incluyendo la tiorredoxina reductasa, la ciclooxigenasa-2, (COX2), proteína quinasa C, 5-lipoxigenasa (5-LOX), y la tubulina. Varias dianas moleculares moduladas por este agente son factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores, citoquinas, enzimas y los genes que regulan la proliferación celular y la apoptosis [6]. La curcumina ha demostrado que inhibe la proliferación y la supervivencia de casi todos los tipos de células tumorales. Las pruebas sugieren que el tipo de muerte celular inducido por la curcumina está moderado por la activación de las vías de muerte celular y por la inhibición de las vías de crecimiento y proliferación celular [Tabla I; Ref. 28-173]. Muchos estudios señalan el papel selectivo de la curcumina hacia las células cancerosas frente a las células normales [Tabla II]. Se pueden identificar más de 40 biomoléculas que están implicadas en la muerte celular inducida por la curcumina [Figura 1]. La relación mecanicista entre las diferentes vías de transducción de señales, ya sea actuando solas o conjuntamente, lleva a la apoptosis descrita. Debido a que la curcumina modera su efecto a través de múltiples vías de señalización celular, la probabilidad de desarrollar resistencia a ella es menor. Cómo estas vías interrelacionadas se activas es algo que se explica a continuación.

Activación de la caspasa

Las caspasas, o cisteínas proteasas de ácido aspártico, son una familia de cisteínas proteasas que juegan un papel esencial en la apoptosis, necrosis e inflamación. Existen numerosos estudios que establecen una relación de las caspasas con la apoptosis inducida por la curcumina [28, 30-35]. La curcumina provoca daños en el ADN y estrés en el retículo endoplásmico (ER) y apoptosis mitocondrial inducida por medio de la activación de la caspasa-3 [29]. El tratamiento combinado de la curcumina y TRAIL [una proteína] supuso un aumento de las células hipodiploides U87MG en la fase G1 del ciclo celular, inducido por la escisión de las procaspasas-3, -8, -9 y la liberación de citocromo c de la mitocondria [35]. Estudios anteriores sugieren que la curcumina activa las caspasas-3, -8, pero no la caspasa-9, lo que apoya el argumento de que la apoptosis se produce a través de un mecanismo moderado por la membrana. Tanto la caspasa-8, como un inhibidor de caspasas de base amplia, pero no un inhibidor específico de la caspasa-9, suprimió la muerte celular inducida por la curcumina [41]. La curcumina induce apoptosis a través de la vía mitocondrial, lo que implica a la caspasa-8, escisión del gen BID, liberación del citocromo C y la activación de caspasa-3 en células HL-60 [225].

Inducción de los receptores de muerte celular

Los receptores de muerte celular son receptores de la superficie celular que transmiten señales apoptóticas iniciadas por ligandos específicos, tales como el ligando Fas, TNF-α, y TRAIL. Estos receptores juegan un papel crucial en la apoptosis y pueden producir una activación en cascada de las caspasas a los pocos segundos de unirse al ligando. Por lo tanto, la inducción de la apoptosis se produce a través de un mecanismo muy rápido.

Los estudios han demostrado que la curcumina inhibe la expresión de Bcl-2, Bcl-XL, survivina, y XIAP, e indujeron la expresión de Bax, Bak, PUMA, Bim, y Noxa y receptores de muerte celular (TRAIL-R1 / DR4 y TRAIL-R2 / DR5 ). La curcumina es un potenciador de la apoptosis inducida por TRAIL a través de la regulación positiva de la expresión de DR5. Tanto el tratamiento con la proteína quimérica DR5/Fc y el silenciamiento de la expresión de DR5 mediante pequeños ARN de interferencia (ARNsi), atenuaron la acción de la curcumina y la apoptosis inducida por TRAIL, lo que demostraría que DR5 juego un papel fundamental en este tipo de muerte celular. La curcumina también indujo la expresión de un potencial gen proapoptótico, la proteína homóloga de C/EBP (CHOP), tanto al nivel de ARNm y de proteína [47, 48]. También se ha señalado que la curcumina induce de manera significativa la expresión del receptor 5 de muerte celular (DR5), tanto en el nivel de ARNm como de proteína, que acompaña a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) [49].

Agregación de receptores Fas

El receptor Fas es el ligando de la apoptosis activada por Fas. Este ligando promueve la agrupación de receptores, la formación de DISC [eath-inducing signalling complex: complejo de señalización inductor de muerte] y la activación en cascada de caspasas. Además, el receptor Fas se piensa que solamente activa la apoptosis y no juega un papel importante en otros aspectos de señalización, como el receptor TNF de la célula. La curcumina induce la agregación del receptor Fas de manera independiente de FasL, incubación a baja temperatura, y previamente se ha demostrado que inhibe la agregación del receptor, impidiendo la muerte celular inducida por la curcumina [41]. La apoptosis en la línea celular del carcinoma nasofaríngeo (CNF) inducida por la cúrcuma, se comprobó que regulaba el gen del receptor Fas, así como la proteína de manera independiente de la dosis [73]. La curcumina es capaz de inhibir la proliferación de células CA46 e inducir la apoptosis por la regulación de la expresión de c-myc, Bcl-2 y la proteína p53 mutante, y también la regulación de la expresión de Fas [50]. La curcumina indujo la modulación del ciclo celular y la apoptosis en células de cáncer gástrico y de colon y estimula la actividad de la caspasa-8, que inicia la señalización de Fas hacia la apoptosis [197].

Inducción de la vía p53/p21

Se ha señalado que el factor de transcripción p53 desempeña un papel muy importante en la apoptosis [226,227]. Como supresor de tumores, p53 es responsable de la protección de las células de las alteraciones oncogénicas [2237,228]. La inactivación por mecanismos mutacionales de p53 se observa con frecuencia en diversos cánceres humanos [229]. Los estudios de p21(+/+) y p21(−/−) sobre la muerte celular en las células HCT-116 tratadas con curcumina, mostraron una reducción asociada a la procaspasa-3 y la escisión de PARP-1, lo que es indicativo de apoptosis, concluyendo que la apoptosis inducida por la curcumina en las células HCT-116 del cáncer de colon no depende del estado de p21 [78]. La inhibición de P21^CIP1/WAF por el ARNsi bloquea la apoptosis inducida por la curcumina, estableciéndose de este modo un enlace entre el ciclo celular y la apoptosis [51]. Los resultados de Liu et al. [52] demostraron que la expresión de ING4 era casi indetectable en las células U251, pero significativamente regulada durante la paralización del ciclo celular inducido por la curcumina, y la expresión de p53 era regulada por la inducción de P21^CIP1/WAF y ING4. Los experimentos utilizando p53-null, así como células p53 transfectadas de tipo salvaje, dominante negativo, establecieron que la curcumina induce apoptosis en células del carcinoma a través de una vía dependiente de p53. Los estudios mostraron que la curcumina aumenta selectivamente la expresión de p53 en la fase G2 de las células del carcinoma y libera citocromo c de la mitocondria, requisito esencial para la apoptosis [56].

Liberación del factor de inducción de apoptosis

El factor inductor de apoptosis (AIF) es una proteasa mitocondrial apoptogénica que traslada el estímulo apoptótico desde la mitocrondria al citosol y al núcleo, donde se desencadena la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN a gran escala [230]. La apoptosis moderada por la curcumina en las células HeLa, SiHa y Ca Ski parece deberse al aumento de los proapoptóticos Bax, AIF, la liberación de citocromo c y la disminución de los antiapoptóticos Bcl-2, Bcl-xL [61]. Thayyullathil et al. demostraron por primera vez que la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por la curcumina provoca la liberación de AIF de la mitocondria al citosol y el núcleo, por lo tanto, conduce a una apoptosis independiente de la caspasa-3 [28]. También señalaron que la curcumina inducía la liberación de citocromo c, un segundo inhibidor de caspasas derivado de mitocondria (Smac) y AIF, también fue bloqueada en las células Bax−/− [63].

Regulación del ciclo celular

El ciclo celular está formado por un conjunto ordenado de procesos que conducen al crecimiento de la célula y su división en dos células hijas. Las etapas son G1-S-G2 y M. El estado G₁ quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). La etapa S representa la “Síntesis”, una etapa en la que se produce la replicación del ADN. El estado G₂ representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase M»,y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma). Se observó que la curcumina induce la detención del ciclo celular en las fases G0/G1 y G2/M, aumentando CDKIs, p21WAF1/CIP1, p27KIP1 y p53, y disminuyendo ligeramente la ciclina B1 y cdc2 en las células ECV304 [231]. La ciclina D1 protooncogénica es un importante regulador de la transición de la fase G1 a la S en numerosos tipos de células de diversos tejidos. Un estudio demostró que la curcumina induce la apoptosis en la fase G2 del ciclo celular por desregulación de la ciclina D1 – que expresan las células de carcinoma epitelial de mama, dejando sin afectar a las células normales [56]. La curcumina indujo la expresión de inhibidores de quinasas dependientes de la ciclina (CDK), p16(/INK4^a), p21 WAF1/CIP1, y p27(/KIP1), e inhibiendo la expresión de la ciclina E y ciclina D1 y la hiperfosforilización de la proteína retinoblastoma (Rb) [51]. La curcumina induce la degradación de la expresión de la ciclina E a través de una vía dependiente de ubiquitina y regula inhibidores de quinasa dependientes de ciclina p21 y p27 en múltiples líneas celulares de tumores humanos [6]. En el linfoma de células de manto, la curcumina provoca la detención del ciclo celular en la fase G1/S e induce apoptosis [150]. La curcumina mejora la expresión tumoral de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK), así como la proteína p53 supresora de tumores, pero reprimió la expresión de la proteína del retinoblastoma, también inducida por la acumulación de células en la fase G1 del ciclo celular en varias líneas celulares de tumores humanos [232]. Un reciente estudio mostró que la activación de ATM/Chk1 por la curcumina conduce a la detención del ciclo celular G2/M y produce la apoptosis en las células de cáncer de páncreas [233].

Inhibición de la activación de PI3K-AKT

Akt (proteína quinasa B), una serina/treonina proteína quinasa, es una enzima crítica en la vías de transducción de señales involucradas en la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis. Estudios han demostrado que la concentración curcumina y en función del tiempo, inhibieron la fosforilación de Akt, mTOR, y posteriormente en las células del cáncer de próstata PC-3 y este efecto provocó la inhibición del fosfatidilinositol 3-quinasa y de la quinasa 1, dependiente de fosfatidilinositol [234]. La curcumina provoca la apoptosis, dependiendo de la dosis, y la fragmentación del ADN de las células Caki, que es precedida por la desfosforilación secuencial de Akt, regulación de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-xL e IAP, liberación de citocromo c y activación de la caspasa-3 [134]. Los efectos inducidos por la curcumina se ha demostrado están asociados con la supresión de NF-kB e IKK, pero independiente de las vías B-Raf/MEK/ERK y Akt en las líneas celulares de melanoma (235).

Inhibición de mTOR [diana de rapamicina en células de mamífero]

mTOR es un miembro de gran tamaño (250 kDa) de la clase IV PI 3-quinasas. mTOR forma un complejo con la proteína citosólica de 12 kDa, FKBP-12 y la rapamicina, y funciona para detener el ciclo celular en la fase G1. mTOR regula la actividad de Akt, un efector que tiene un papel crucial en la ruta PI3K-PTEN-AKT [también conocida como ruta de la supervivencia celular], que controla la proliferación celular y la supervivencia. El control de esta función de mTOR también puede tener un potencial terapéutico. Por ejemplo, la curcumina se ha demostrado que inhibe mTOR activada por Akt/Proteínas Quinasas S6 Ribosomales 70 y activan las quinasas extracelulares reguladas por la señal (ERK) 1 / 2, induciendo de este modo la autofagia [118].

Disminución de los receptores de andrógenos

Varios estudios han evaluado el papel de la curcumina en el crecimiento celular y la activación de las vías de transducción de señales tanto en el cáncer de próstata andrógeno-dependiente como en el andrógeno-independiente [35, 53, 62, 138, 139]. Los resultados han demostrado que la curcumina disminuye la transactivación y expresión de AR, AP-1, NF-κB, y CBP. También han demostrado que la curcumina tiene un enorme potencial como agente anticancerígeno contra el cáncer de próstata [140]. La curcumina mejora el potencial de inducción de apoptosis de TRAIL en células PC-3 andrógeno-insensibles y células LNCaP andrógeno-sensibles resistentes a TRAIL [62].

Inhibición de factores de crecimiento y sus receptores

Los factores de crecimiento juegan un papel crítico en la proliferación de las células tumorales. EGF, HER2, FGF, VEGF, PDGF, factor de crecimiento insulínico (IGF)-1, y otros, se han asociado con la proliferación celular. La supresión de estos factores de crecimiento o sus receptores da como resultado la supresión del crecimiento del tumor. Por ejemplo, la inhibición de la expresión de EGFR y la disminución de ERK 1 / 2, disminuye la supervivencia y aumenta la inducción de la apoptosis en células de adenocarcinoma de páncreas y pulmón [148]. La curcumina inhibe EGF y estimula la fosforilación de EGFR en las células MDA-MB-468 y la fosforilación de ERK 1 y 2, así como la actividad de ERK y los niveles de C-Fos en las células MDA-MB-468 y HBL100 [143]. Recientemente se ha informado de que la curcumina inhibe la 253JB-V y KU7 en el crecimiento celular del cáncer de vejiga, lo que podría atribuirse a la inducción de la apoptosis y la disminución de la expresión de la proteína proapoptótica survivina y VEGF y VEGFR1 [144].

Inhibición de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)

La proteína quinasa activada por AMP es un complejo heterotrimérico formado por una subunidad catalítica α (α1 ó α2) y dos subunidades reguladoras, β(β1 ó β2) y γ(γ1, γ2 ó γ3) . La curcumina activa fuertemente AMPK dependiente de p38 en las células CaOV3 del cáncer de ovario, induciendo así la muerte celular [145]. La estimulación de AMPK por la curcumina regula el receptor de peroxisoma-proliferador-activado gamma (PPARγ) en los adipocitos 3T3-L1 y disminuye la expresión de COX2 en las células MCF-7, que a su vez afecta a la tasa de proliferación.

Inhibición de COX2 y 5-LOX

La ciclooxigenasa-2 (COX), también conocida como prostaglandina H2 sintasa 1, es una enzima que limita la velocidad de conversión del ácido araquidónico en PGs. Las formas conocidas de COX se conocen como COX1 y COX2. La sobrexpresión de COX2 se ha observado con frecuencia en los tumores de color y jugaría un papel muy importante en la carcinogénesis de colon. Se ha observado que la curcumina modula la expresión y la actividad de estas enzimas. Se realizaron varios estudios para establecer el papel de la curcumina en la moderación de COX2 y 5-LOX [61, 70, 85, 89, 112, 126-128, 146-150]. En las células epiteliales humanas del colon, la curcumina inhibe la inducción de COX2 por el factor de necrosis tumoral alfa y fecapentaeno-12, inhibiendo así la proliferación e induciendo apoptosis [236]. Se ha demostrado que la curcumina regula la ruta del eicosanoide, que implica a COX y LOX. Los detalles como COX2 y 5-LOX son regulados por la curcumina no están bien establecidos; sin embargo, sabemos que la curcumina regula principalmente LOX y COX2 a nivel transcripcional y, hasta cierto punto, el nivel postraduccional [237]. Hay un estudio sobre la inhibición de COX de las rutas de señalización Wnt/EGFR/NF-κB y COX2, induciendo apoptosis en las células del cáncer de colon [238].

Inhibición de la ornitina descarboxilasa

Un estudio reciente ha demostrado un efecto quimiopreventivo de la curcumina, quizás debido a la hiperproducción de ROS (especies reactivas de oxígeno), que a su vez induciría apoptosis en las células tumorales. El estudio encontró que la actividad enzimática y la expresión de la proteína ornitina descarboxilasa (ODC) se redujo durante el tratamiento con curcumina. La sobreexpresión de ODC en las células parentales HL-60 de la leucemia promielocítica humana podría reducir la apoptosis inducida por la curcumina, lo que conduciría a la pérdida de potencial de la membrana mitocondrial, mediante la reducción de ROS intracelular. Por otra parte, la sobreexpresión de ODC impidió la liberación de citocromo c y la activación de la caspasa-9 y caspasa-3 después del tratamiento con curcumina [98]. Un estudio anterior demostró los efectos de la curcumina en el cáncer renal. En el estudio sobre el Fe-NTA (nitrilotriacetato de hierro), un conocido carcinógeno renal, que genera ROS in vivo, fue suministrado por vía intraperitoneal a ratones, y se comprobó la capacidad de la curcumina para inhibir el estrés oxidativo y la actividad de ODC y cambios histopatológicos en el riñón. La actividad de ODC aumentaba significativamente en el riñón, pero se mantuvo en niveles normales en los ratones pretratados con curcumina [239].

Inhibición de la esfingomielinasa ácida

Los efectos inductores de la apoptosis por la curcumina en las líneas celulares del cáncer de colon se acompaña de la producción de ceramida. Este aumento se produce a través de la síntesis de novo, que podría ser atenuado por preincubación de las células con miriocina, y no se observaron cambios en los niveles de esfingomielina o en cualquiera de las dos actividades del ácido esfingomielinasa ácida o neutra. Sin embargo, la inhibición de ROS usando N-acetilcisteína condujo a la inhibición de la activación de JNK (quinasas c-Jun N-terminal), y en menor medida a través de una vía paralela asociada a la ceramida [153]. La curcumina redujo la capacidad hidrolítica de las células en contra de la colina esfingomielina, asociado con un aumento leve de la esfingomielina en las células. La cúrcuma también inhibió la esfingomielinasa ácida, un efecto que puede dar cuenta de sus propiedades antiproliferativas de las células de cáncer de colon [152].

Inhibición de la fosfolipasa D

La actividad enzimática de la fosfolipasa D (PLD) es conocida por ser esencial para la supervivencia celular y la protección de la apoptosis. Durante la apoptosis, una pequeña parte de PLD1 se escinde por las caspasas de manera independiente de p53 y NF-PLD1 amplifica la señalización de la apoptosis mediante inhibición de la actividad del PLD1 restante [217]. En un sistema sin células, la curcumina inhibe varios tipos de fosfolipasas, más eficazmente PLD. También inhibe la formación de PLD 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetato inducido por la activación en las células intactas J774.1, dependiente de la dosis [154].

Activación de la tiorredoxina reductasa

Las isoenzimas de tiorredoxina reductasa (TrxR), TRxR1 en el citosol o núcleo y TrxR2 en la mitocondria, es una selenocisteína esencial en los mamíferos, con flavoenzimas en el centro activo -Gly-Cys-Sec-Gly. Las TrxRs son las únicas enzimas que catalizan la reducción dependiente de NADPH (nicotinamín adenín dinucleótido fosfato reducido) con disulfuro en su sitio activo en las tiorredoxinas (Trxs), que desempeñan un papel esencial en la reducción del sustrato, la defensa contra el estrés oxidativo y la regulación redox por control de redox tiol. TRX puede compactar las especies reactivas del oxígeno (ROS) e inhibe directamente las proteínas proapoptóticas, como la apoptosis regulada por la quinasa 1 (ASK1). Hay una serie de inhibidores con aplicaciones en quimioterapia que se dirigen bien a Trx o a TrxR para inducir apoptosis en las células cancerosas. Un estudio llevado a cabo en ratas ha demostrado que la actividad de TrxR1 en la reducción del disulfuro dependiente de Trx fue inhibida por la curcumina [156]. Otros análogos a la curcumina también fueron objeto de investigación por sus efectos inhibidores sobre la tiorredoxina reductasa (TrxR). La mayoría de ellos eran unas inhibidores más potentes de TrxR que la curcumina natural [157].

Inhibición de la activación de STAT3

Los transductores de señal y activadores de transcripción (STATs) desempeñan un papel muy importante en numerosos procesos celulares, incluida la diferenciación, la inflamación y la respuesta inmune. Además, la activación constitutiva de STAT3, conduce a una expresión disminuida de proteínas involucradas en la proliferación celular y la apoptosis, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP, XIAP, c-IAP1, survivina, c-myc y ciclina D1 (79). El tratamiento con curcumina indujo una disminución de STAT3 nuclear -5a, y -5b, sin afectar a STAT1 o el estado de fosforilación de STAT 1, -3 o -5 en las células K562 [células eritroleucémicas humanas]. Más interesante, la disminución de STAT nuclear 5a y 5b después del tratamiento con curcumina se vio acompañado de un aumento de las isoformas de STAT5 truncado, indicando que la curcumina es capaz de inducir la ruptura de STAT5 en sus variantes dominante negativo, que carece de la región C-terminal de STAT5 [240]. La fosforilación constitutiva de STAT3 en ciertas células de mieloma múltiple fue suprimida por el tratamiento con curcumina [241], y la inhibición de STAT3 por la curcumina conduce a una inducción de la apoptosis [185].

Activación de la quinasa c-Jun

Experimentos realizados in vitro indicaron que la inhibición de la unión de c-Jun/AP-1 a su afín por la acción de la curcumina puede ser responsable de la inhibición de la expresión génica moderada por AP-1/c-Jun [242]. La curcumina, un inhibidor natural de la señalización de JNK, que protege de la muerte inducida por el glutamato en concentraciones nanomolares en las células HT22 [243]. La curcumina y la inducción de la apoptosis dependiente del tiempo y la dosis, fue acompañada de una fosforilación sostenida y la activación de quinasas c-Jun N-terminal y MAPK p38, así como la inhibición de la actividad transcripcional del factor de transcripción NF-κB [195].

Inducción de la fragmentación del ADN

La curcumina inhibe la activación de las células T Vgamma9Vdelta2 por fosfoantígenos e induce apoptosis, implicando al factor de inducción de apoptosis y la fragmentación a gran escala del ADN. Esta citotoxicidad esta asociada a la mayor reactividad de la anexina V, la expresión nuclear de la caspasa-3 activa, división de la ribosa polimerasa, desplazamiento del factor de inducción de apoptosis en el núcleo y evidencia morfológica de desintegración nuclear [244]. La curcumina activa la vía apoptótica en las células renales humanas de Caki. El tratamiento de las células de Caki con curcumina, 50 μM, dio lugar a la activación de la caspasa-3, escisión de la fosfolipasa C-γ1, y fragmentación del ADN [134]. El tratamiento con curcumina protege las células de la degradación del ADN oligonucleosomal inducido por radiación UVC. Experimentos usando la proteína recombinante activada caspasa-3, se demostró que la curcumina inhibe la degradación de la cromatina y del ADN plasmídico, aunque no impide la activación de la endonucleasa DFF40/CAD después de su lanzamiento desde el inhibidor [33]. Las células Jurkat tratadas con curcumina exhiben una elevada división, pero no fragmentos de ADN de bajo peso molecular. Estas células conservan su alto potencial Delta de la membrana mitocondrial, y el contenido de Ca2+ en el retículo endoplásmico se mantuvo en los niveles típicos de las células no tratadas [45].

Daños directos en el ADN

Las lesiones inducidas por los fármacos o la radiación al ADN, puede producir desviaciones en la configuración normal de la doble hélice del ADN. Estos cambios incluyen distorsiones estructurales que interfieren en la replicación y transcripción, así como mutaciones que interrumpen la unión con la base a la que se emparejan y tiene efectos perjudiciales sobre las generaciones futuras a través de cambios en la secuencia del ADN. Si es poco el daño, a menudo puede repararse ( reparación del ADN). Si el daño es mayor, puede provocar la apoptosis. La curcumina induce tal daño en el ADN de los genomas mitocondriales y nucleares en las células del hepatoma humano G2 (cáncer de hígado). El estudio demostró daño dependiente de la dosis en los genomas mitocondriales y nucleares y considerable daño mitocondrial. El mecanismo parece ser que es la elevación de ROS y peroxidación lipídica generada por la curcumina (245). Estudios realizados en las células N-18 de la línea celular híbrida de la capa ganglionar de la retina, en ratones, mostraron un aumento dependiente de la dosis y del tiempo, con daños en el ADN por el tratamiento con curcumina, algo que fue confirmado por un ensayo cometa, así como por electroforesis en gel de agarosa [246].

Depleción (agotamiento) intracelular [Ca (2 +)] (i)

La curcumina indujo una marcada disminución de [Ca(2+)](i) en las células Caki bañadas tanto con Ca(2+) y soluciones sin su presencia. Esto indica que la curcumina actúa como un estimulador intracelular de la absorción de Ca (2+) en la mitocondria a través de una proteína integral de la membrana y puede llevar hacia la apoptosis [162]. Los estudios sugieren que la curcumina puede inducir la expresión del gen HSP70 a través del agotamiento inicial del Ca intracelular [2], seguido de la supresión del función del gen p53 en las células diana [247].

Activación mitocondrial

Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en el proceso de apoptosis. La vía intrínseca de apoptosis consiste en la activación de los miembros proapoptóticos de la familia de las proteínas Bcl-2, que ejercen su función a través de las mitocondrias. El papel de las mitocondrias en la apoptosis inducida por la curcumina se conoce bien [28,31,32,47,53,61,65,67,69,88,95,97 – 118]: la curcumina induce la liberación de citocromo c desde la mitocondria, provocando la activación de la caspasa-3 y la consiguiente escisión de PARP (Poli ADP ribosa polimerasa), una característica distintiva de la activación de la apoptosis dependiente de la caspasa [28]. La curcumina induce una producción rápida de ROS, provocando la liberación de AIF de la mitocondria al citosol y al núcleo, por lo tanto, conduce a una apoptosis independiente de la caspasa-3 [69]. Las células HepG2 expuestas a la curcumina durante 1 hora mostraron una elevación transitoria del potencial de la membrana mitocondrial [MMP], seguido de una liberación de citocromo c en el citosol y la interrupción del RPP después de la exposición durante 6 horas a la curcumina. Estos resultados sugieren que la hiperpolarización [cualquier cambio en el potencial de la membrana que aumente la polarización] es una condición indispensable para la apoptosis inducida por la curcumina y que el daño en el ADNmt [ADN mitocondrial] es una condición indispensable para la apoptosis inducida por la curcumina, provocando una cadena de acontecimientos que conducen a la apoptosis de las células HepG2 [células G2 del hepatocarcinoma celular] [102]. Un estudio sobre la protección ejercida por la curcumina de las células PC12 contra la apoptosis inducida por los mecanismos MPP (+), sugiere que los efectos citoprotectores de la curcumina podrían ser regulados por la ruta Bcl-2-mitocondrias-ROS-iNOS [108]. La curcumina induce un aumento en la permeabilidad de la membrana de las mitocondrias hepáticas en las ratas, provocando su hinchazón, pérdida de potencial de la membrana y la inhibición de la síntesis de ATP. Estos efectos fueron regulados por la apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM) [117]. La curcumina apunta a las células proliferativas de un modo más eficiente que las células diferenciadas e induce apoptosis a través de la vía mitocondrial. Además la curcumina, en las células neuro 2a, induce una rápida disminución en el potencial de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c en el citosol, seguido de la caspasa-9 y la caspasa-3 [116].

Ligadura e inhibición de glioxalasa

Las glioxalasas (Glo1 y Glo2) están involucradas en la ruta glicolítica de desintoxicación del metilglioxal (MGO) que se convierte en D-lactato, en una reacción en dos etapas utilizando como cofactor el glutatión (GSH). Los inhibidores de las glioxalasas se consideran agentes antiinflamatorios y antitumorales. La curcumina inhibe Glo1, dando lugar a unos niveles no tolerables de MGO y GSH. Como resultado, varias rutas metabólicas son perturbadas, de modo que, por ejemplo, los contenidos celulares de ATP y GSH se agotan [163]. El agotamiento celular de ATP y GSH puede disminuir, a su vez, la supervivencia celular.

Supresión de las proteínas antiapoptóticas

Las proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP) son una clase de inhibidores de caspasas recientemente descubiertas, que de manera selectiva se ligan e inhiben las caspasas-3, -7 y -9. Estos inhibidores tienen un gran potencial en el tratamiento de los tumores malignos [248]. Se ha dicho que la curcumina inhibe la expresión de estos inhibidores de caspasas tanto in vivo como in vitro [89]. Otras proteínas antiapoptóticas que son inhibidas por la curcumina son Bcl-2, Bcl-xL, inhibidor ligado a X de la apoptosis (XIAP) y survivina [61, 77-94, 127]. La curcumina sensibiliza las células del cáncer de próstata a TRAIL mediante la inhibición de Akt, regulado NF-kappa B y de NF-kappaB dependiente de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-xL y XIAP [91]. La curcumina induce la apoptosis en DU145 independiente de andrógeno – dependiente de las líneas celulares del cáncer de próstata (LNCaP) [124] y las células HL-60 [225], que se correlaciona con una disminución de la expresión de las proteínas Bcl-2 y Ccl-xL.

Ensamblaje de microtúbulos

La curcumina puede inhibir la proliferación de las células cancerígenas al perturbar la dinámica de ensamblaje de los microtúbulos. En altas concentraciones (> 10 μM), la curcumina induce una importante despolimerización de los microtúbulos de la interfase y los microtúbulos del huso mitótico de las células HeLa y MCF-7. Sin embargo, a bajas concentraciones inhibitorias, los efectos fueron mínimos sobre los microtúbulos celulares. Se comprobó in vitro la interrupción del ensamblaje de los microtúbulos, la disminución de la actividad GTPasa inducida por la agregación de tubulina [165]. En un estudio, el Taxol regulado por la curcumina indujo la fosforilación de la serina/treonina proteína quinasa Akt, una señal de supervivencia que en muchos casos está regulada por NF-kappaB, pero la polimerización de la tubulina y la activación de la quinasa dependiente de la ciclina 8 (Cdk2) inducida por Taxol, no se vio afectada por la curcumina [249].

Activación del proteasoma

También se ha observado que la curcumina induce apoptosis mediante la debilitación del sistema ubiquitina proteasoma (UPS). La curcumina altera directamente la función de UPS inhibiendo la actividad enzimática del componente catalítico del complejo proteico proteasoma 20s. La inhibición directa de la actividad del proteasoma provoca también un aumento en la vida media de IκBα que conduce finalmente a la disminución en la activación de NF-κB (169), activando así la vía apoptótica. La exposición a la curcumina de las células neuro 2a del ratón, provoca una disminución, dependiente de la dosis, en la actividad del proteasoma y un aumento en las proteínas ubiquitinadas. La curcumina apunta hacia las células proliferativas más eficazmente que las células diferenciadas e induce apoptosis por la ruta de las mitocondrias [116].

Mecanismos pro y antioxidantes

Los estudios han demostrado que la curcumina regula sus actividades antiinflamatorias y la apoptosis a través de la modulación del estado redox de la célula [42, 149, 169]. La activación de NF-κB mediante TNF quedó inhibida por la curcumina, mientras que el glutatión revirtió esa inhibición. El glutatión también contrarresta los efectos inhibitorios de la curcumina en las proteínas antiapoptóticas reguladas por NF-κB inducido por TNF (Bcl-2, Bcl-xL, IAP1), proliferativa (ciclina D1) y genes proinflamatorios (COX2, iNOS y MMP-9) [85]. Estudios realizados sugieren que la curcumina modifica TrxR, desplazando la enzima a partir de un antioxidante a un prooxidante [156]. Bajas concentraciones de curcumina pueden proteger a los hepatocitos reduciendo la peroxidación lipídica y la liberación de citocromo c. Al contrario, altas concentraciones provocan el agotamiento del glutatión, la activación de la caspasa-3 y hepatocitotoxicitad [96]. El pretratamiento con curcumina disminuyó significativamente ROS y dio lugar a la supervivencia de las células BRL dañadas por el cobre, posiblemente por la antioxidación y la inhibición de la expresión de p-JNK [170]. La curcumina induce apoptosis vía la generación de ROS en las células tumorales, pero no en las células normales [172]. En las células Jurkat, la curcumina previene la disminución del glutatión, protegiendo las células contra la activación de la caspasa-3 y la fragmentación del ADN oligonucleosomal [42]. En las células normales, la curcumina induce la apoptosis en una ruta independiente del glutatión [173].

Autofagia

La autofagia es una respuesta de las células cancerosas a varias terapias contra el cáncer. Se designa como muerte Celular Programada tipo II y se caracteriza por la formación de vacuolas autofágicas en el citoplasma. En un estudio, la curcumina indujo la paralización de G2/M y muerte no apoptótica mediante autofagia celular en las células U87-MG y U373-MG del glioma maligno. Inhibe la ruta Akt/mTOR/p70S6K y activa la ruta ERK1/2, dando como resultado la inducción de la autofagia. En el modelo de xenoinjerto subcutáneo de células U87-MG, la curcumina inhibe de manera significativa el crecimiento del tumor (P < 0.05) y la autofagia [119]. También se inhibió el objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) /p70 proteína ribosomal S6 vía quinasa y la activación de la señal extracelular, induciendo autofagia [118].

Inhibición de NF-κB

El factor de transcripción NF-κB se expresa constitutivamente en casi todos los tipos de cáncer y suprime la apoptosis en una amplia variedad de tumores. La expresión constitutiva de NF-κB se ha comprobado su presencia en los cultivos de líneas celulares humanas de cáncer, en tumores mamarios en ratones inducidos por carcinógenos y en las biopsias de pacientes con cáncer. Hay varios estudios que indican que la curcumina inhibe la activación de NF-κB por inductores como TNF, H₂O_2,, éster de forbol, condensado de humo del cigarrillo, interleucina (IL), 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) y medicamentos contra el cáncer [6]. La curcumina inhibe la activación de NF-κB y la expresión de varios oncogenes regulados por NF-κB , incluyendo c-jun, c-fos, c-myc, NIK, MAPKs, ERK, ELK, PI3K, Akt, CDKs e iNOS [250]. La curcumina previene la entrada del NF-kB en el núcleo, disminuyendo la expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular y factores de supervivencia como Bcl-2 y survivina. La curcumina detuvo el ciclo celular al prevenir la expresión de la ciclina D1, cdk-1 y cdc-25 [126)]. En las líneas celulares del cáncer hepático HA22T/VGH, la curcumina inhibió los factores de transcripción NF-kB y NF-κB que regulan la expresión de varios oncogenes, como las proteínas apoptóticas (IAP) y otros genes diana [128]. Inhibe la expresión inducida por TNF de genes regulados por NF-k, implicados en la proliferación celular (COX2, ciclina D1 y c-myc), antiapoptóticos (IAP1, IAP2, XIAP, Bcl-2 y Bcl-xL) [127]. La curcumina podría prevenir la atrofia del timo inducida por los tumores mediante la restauración de la actividad de NF-κB. Otras investigaciones sugieren que la neutralización del estrés oxidativo inducido por el tumor y la restauración de la actividad de NF-κB., junto con la reducción de la vía de señalización de TNF-α, puede ser el mecanismo detrás del cual la curcumina tiene un efecto de protección del timo [251]. La curcumina regula NF-κB en las células del mieloma múltiple humano, conduciendo a la supresión de la proliferación e inducción de la apoptosis [184].

Inhibición de la vía de señalización Wnt-β-catenina

La vía de señalización Wnt-β-catenina juega un papel muy importante en la regeneración, la homeostasis del tejido y el desarrollo. La desregulación de esta vía se ha observado en varios tipos de cáncer humanos. Numerosos estudios sugieren que la curcumina es un buen inhibidor de la vía de señalización b-catenina/Tcf en las células del cáncer gástrico, de colon e intestinal [131, 231]. También se ha señalado que la inhibición de Wnt-2 tenía efectos sinérgicos en la supresión de la señalización de Wnt e inducción de apoptosis, sugiriendo que la señalización aberrante de la β-catenina (o canónica) en el cáncer colorrectal puede ser regulado a múltiples niveles [252]. Así, los efectos apoptóticos de la curcumina pueden ser regulados a través de esta vía.

Activación de Nrf2

Los factores relacionados al factor eritroide 2p45 (Nrf2), es un factor de transcripción redox sensible a la cremallera de leucina, que está implicado en la regulación transcripcional de muchos genes antioxidantes. La vía de señalización de la respuesta antioxidante del Nfr2 (SE) desempeña un papel clave en la activación de antioxidantes celulares, incluyendo la hemo oxigenasa 1 (HO-1), la NADPH quinona oxireductasa-1 (NQO1) y el glutatión. Los resultados del tratamiento con curcumina en la generación de ROS, la activación de Nef2 y MAP quinasas y la inhibición de la actividad de la fosfatasa en los hepatocitos si la curcumina no se administra en dosis tóxicas, estas múltiples vías convergen para inducir HO-1 [253]. Otro estudio sugiere que la curcumina tiene la capacidad de inducir la expresión de HO-1, presumiblemente a través de induce la activación dependiente del factor de transcripción Nrf2 en las células musculares lisas en ratas y las células musculares lisas de la aorta y proporciona evidencias de que el efecto antiproliferativo de la curcumina está relacionada con su capacidad para inducir la expresión de HO-1 [254].

Inhibición de hTERT

Otra posible actividad de la curcumina es que es capaz de inducir apoptosis celular mediante la inhibición de hTERT, la subunidad activa de la telomerasa. El aumento de las concentraciones de curcumina produce una disminución en el nivel de mRNA hTERT en las células MCF-7. hTERT se activa en las células cancerosas y previene el acortamiento de los telómeros y, por tanto, la activación de los procesos apoptóticos. La inhibición de hTERT es un mecanismo adicional mediante el cual la curcumina puede inducir la muerte celular en las células cancerígenas [255].

Efectos de la curcumina sobre las células normales

Se ha demostrado que la curcumina tiene efectos diferenciales sobre las células normales, tales como las células endoteliales, linfocitos, hepatocitos, fibroblastos, timocitos y células epiteliales mamarias [78,96,110 – 115,163,172,173,224). Por qué la curcumina mata la células tumorales y no las células normales es algo que todavía no se comprende completamente, aunque se han sugerido varias razones. En primer lugar, métodos espectroscópicos de absorción y fluorescencia demostraron que la absorción celular de la curcumina es mayor es las células tumorales que en las células normales [256]. Estudios han demostrado que la mayor parte de la curcumina se distribuye en la membrana celular y el núcleo. En segundo lugar, los niveles de glutatión en las células tumorales tiende a ser menor que en las células normales, aumentando así la sensibilidad de las células tumorales a la curcumina [172]. Tercera, la mayoría de las células tumorales, no en las células normales, expresan el factor N-F-κB que regula la supervivencia [150]. La curcumina puede suprimir la supervivencia y la proliferación de las células tumorales mediante la supresión de la expresión de genes regulador por N-F-κB . Por otra parte, los queratinocitos epidérmicos humanos han demostrado que experimentan apoptosis cuando se exponen a la curcumina a través de la inhibición de la AP-1 [104]. Bajas concentraciones de curcumina pueden proteger los hepatocitos, reduciendo la peroxidación lipídica y la liberación de citocromo oc. Al contrario, altas concentraciones de curcumina provocan un agotamiento del glutatión, activación de la caspasa-3 y hepatocitotoxicitad [96]. Curiosamente, la curcumina no tuvo efecto en los hepatocitos de la rata, no se produjeron superóxidos y por lo tanto no hay muerte celular [172]. Cultivos primarios de fibroblastos dérmicos humanos fueron menos sensibles a dosis más bajas de curcumina [78]. Varios estudios han demostrado que la curcumina produce apoptosis de fibroblastos y que podría ser inhibida por la administración de antioxidantes s n-acetil-l-cisteína, biliverdina o bilirrubina, lo que sugiere que están implicados los ROS (especies reactivas de oxígeno) [221]. En las células endoteliales, la curcumina inhibe la actividad de las MAP quinasas y una mayor apoptosis inducida por TNF [218]. Otros estudios sugieren que la curcumina induce la apoptosis en las células endoteliales de la retina humana por la regulación de la generación intracelular de ROS, expresión de VEGF y liberación y traslocación dela PKC regulada por VEGF-beta II [257]. La curcumina puede inducir la muerte celular en reposo y la proliferación de linfocitos humanos normales, sin degradación del ADN oligonucleosomal, que se considera una característica principal de la muerte celular por apoptosis [258]. La curcumina induce la muerte celular en los linfocitos, lo que puede ser clasificado como muerte celular por apoptosis [220].

Conclusión

En términos generales, esta revisión muestra que la curcumina puede matar una gran variedad de diferentes células tumorales a través de diferentes mecanismos. Debido a los numerosos mecanismos de muerte celular inducidos por la curcumina, es posible que las células no puedan desarrollar resistencia a la muerte celular inducida por la curcumina. Además, su capacidad de matar las células tumorales hacen de la curcumina un candidato muy atractivo para el desarrollo de fármacos. Aunque se han realizado numerosos estudios en animales y varios ensayos clínicos, se necesitan estudios adicionales para comprobar los beneficios completos de la curcumina.

Agradecimientos

Agradecemos a Walter Pagel por la cuidadosa revisión del manuscrito y por proporcionar valiosos comentarios. Al Dr. Aggarwal, Ransom Horne, Jr. Profesor de Investigación del Cáncer. Este trabajo ha sido apoyado por una beca de la Fundación Clayton para la Investigación (B.B.A.); una beca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH CA-124787-01A2) y una beca del Centro de Terapias del Centro del Cáncer dirigido por el Dr. Anderson.

Referencias:

Consultar el artículo original: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758121/

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