THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINA
16 de julio de 2009
Shanta M. Zimmer, M.D., y Donald S. Burke, M.D.
El 17 de abril de 2009, funcionarios del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron los dos primeros casos de gripe porcina en dos niños que residían en los condados vecinos, en California. A continuación ofreceremos un punto de vista de la Biología para realizar una revisión de los acontecimientos evolutivos y epidemiológicos que han dado origen a la aparición de la peste porcina, ahora conocida como gripe A, virus H1N1 cepa S-OIV. Esta revisión se centra en los pasos clave que caracteriza la evolución del virus.
APARICIÓN DEL VIRUS
Aparición simultánea en hombres y cerdos (1918)
Antes de 1918 ya era conocida la gripe en los seres humanos, pero nunca se habían dado casos de gripe en cerdos. Para los criadores de cerdos de Iowa todo cambió después de la celebración de la Cedar Rapids Swine Show, que se celebró del 30 de septiembre al 5 de octubre de ese mismo año.
En 1918 la propagación del virus por todo el mundo se cobró la vida de entre 40 a 50 millones de personas, y simultáneamente las piaras sufrieron enfermedades respiratorias según un cuadro muy similar al de los seres humanos. Similitudes en las manifestaciones clínicas y sus características patológicas entre la gripe humana y la porcina sugieren que la pandemia de gripe humana de 1918 se adaptaba perfectamente al cerdo y la búsqueda del agente que la causaba se inició.
En 1931, el veterinario Robert Shope, pudo realizar la transmisión del agente infeccioso de los cerdos enfermos a los sanos mediante el filtrado de las secreciones. Este filtrado fue posteriormente corroborado por Smith, Andrews y Laidlaw, que utilizando hurones comprobó la transmisión tanto en humanos como en cerdos.
Shope concibió la idea de que la cepa pandémica humana de la gripe A (H1N1) ((las letras se refieren a las proteínas superficiales hemaglutinina y neuraminidasa N.del T) y el agente infeccioso de la gripe porcina estaban estrechamente relacionados, al mostrar que el suero humano de un adulto podía neutralizar al virus de la gripe porcina. Ensayando con ratones, las muestras de los pacientes comprendidos entre el nacimiento y los 76 años de edad fueron analizadas para observar su capacidad para neutralizar una cepa del virus de la gripe porcina. Este trabajo mostró que casi todas las muestras de suero de los pacientes que tenían menos de 12 años de edad fueron capaces de proteger a los ratones de la infección con los virus aislados en cerdos en 1930, mientras que las muestras recogidas en niños mayores de 1 mes, pero menores de 12 años, no conseguían neutralizarlo.
Estos experimentos sugieren que el virus de la gripe A, o uno muy similar, había circulado entre la población humana y que se habría originado por una cepa de la gripe de 1918. Estudios virológicos y moleculares avanzados han demostrado la relación viral establecida por Shope en su hipótesis temprana.
La adaptación del virus a una nueva especie hospedadora es un proceso complejo que implica a nuevos receptores de la superficie, cambios en el tropismo celular, en la inmunidad innata y en los mecanismos de transmisión de los virus, superando las barreras en 1918, procediendo de aves, cerdos y humanos.
Divergencia en los antígenos de la gripe A en humanos y en el cerdo (1918-1930)
Shope también descubrió que la especificidad del anticuerpo contra el virus de la gripe humana de 1918 diverge con rapidez del virus de la gripe porcina. Los niños pequeños, aún protegidos por los anticuerpos maternos, y las personas mayores de 20 años, todos tenían anticuerpos que neutralizaban contra la gripe porcina, pero no contra la gripe humana, porque los anticuerpos contra la gripe porcina se distribuyeron por igual en todos los segmentos de edad, no así contra la gripe humana, pensando que la inmunidad se debe probablemente a la exposición a la gripe porcina de 1918, en lugar de la aparición de anticuerpos por una reactividad cruzada. La ausencia de anticuerpos contra la gripe A (H1N1), virus de la peste porcina, en los niños nacidos en 1919 o después, se puede deber a una mutación rápida del virus, dando lugar a una nueva variante antigénica.
Desde entonces las diferencias genéticas en la hemaglutinina (HA) muestran una divergencia entre los virus humanos y de los cerdos.
Evolución de los virus de 1918 en los seres humanos (1918 hasta el presente)
De los análisis de las secuencias del genoma completo del virus de la gripe A (H1N1) en 17 países de los cinco continentes, se tomaron muestras entre 1918 y 2006, verifica que de los ocho segmentos del virus todos siguen los mismos patrones comunes en la evolución. La gripe A humana (H1N1) no ha adquirido nuevos segmentos de genes a partir del virus de la gripe aviar o de otro. En los patrones observados en los genomas hay un descenso lineal, y en cada nueva cepa anual muestra una acumulación de mutaciones. Sin embargo, hay pruebas filogenéticas de la formación de subtipos de virus recombinantes de varios sublinajes diferentes, de modo que el patrón evolutivo general no es lineal, pero fuertemente conectado a una red.
Redistribución de intrasubtipos del virus H1N1 humano (1947)
En 1947, la vacuna estacional no supuso ninguna protección contra la gripe. Jonas Salk atribuye este resultado a los cambios producidos en el virus desde el año anterior. La vacuna viral fue un fracaso, y además se unió una rápida propagación y unos síntomas más graves. Estas circunstancias hicieron que se estudiase más detenidamente las características genéticas de los virus. A este virus se le denominó “A-principal”, para distinguirlo de anteriores serosubtipos. El virus que fue responsable de la epidemia después de la Segunda Guerra Mundial había variado significativamente desde 1943 de la cepa de la gripe H1N1, especialmente en el segmento HA, realizándose cambios en cinco lugares de los aminoácidos del antígeno.
El segmento HA del virus de 1947, que fue descubierto por la formación por recombinación de intrasubtipos, ha sido posteriormente representante de los genotipos, mientras que el segmento de la neuraminidasa (NA) se ha conservado, lo que ha impedido el desarrollo de un determinado fenotipo de pandemia.
Extinción del virus humano H1N1 (1957)
La gripe A desaparece de repente de los seres humanos en 1957, siendo sustituido por virus recombinantes del cruce de la cepa H1N1 y un virus aviar. Es el nuevo virus de la gripe A (H2N2), cepa que contiene tres nuevos segmentos de la gripe aviar y mantiene los otros cinco segmentos del virus H1N1, en linaje con la cepa de 1918. Después de la aparición de este subtipo reapareció la pandemia, pero la gripe A humana (H1N1) no se ha vuelto a detectar hasta 1977.
Las razones para la desaparición completa de esta cepa en 1957 no son claras, pero es probable que los altos niveles de inmunidad, junto con la inmunidad asociada a la nueva cepa H2N2, fuera suficiente para eliminar el virus.
Cruces y transferencia esporádica entre especies (1958-presente)
La evidencia serológica de la infección de la gripe porcina en seres humanas se documentó en 1958, y el primer aislamiento de virus de la gripe porcina en un ser humano ocurrió en 1974, en un paciente con la enfermedad de Hodgkin que vivía en una granja de cerdos. No se ha reconocido muy a menudo la infección humana por virus de la gripe porcina, debido a la similitud con la gripe humana. Un estudio de seroprevalencia demostró claramente la mayor cantidad de anticuerpos contra la gripe porcina A (H1N1) en los trabajadores de las granjas de cerdos, en comparación con los no expuestos.
De un cultivo nasofaríngeo concentrado se extrajo el virus recombinante H1N1 (A/Iowa/CEID23/2005) de un genotipo conocido y que habría circulado entre los cerdos del Reunido Unido desde finales de la década de 1990. La transmisión de la gripe porcina a los humanos es esporádica y está relacionada con el trabajo en granjas y por exposición ambiental, incluyendo a personas incluidas en los grupos de alto riesgo.
En enero de 1976, un brote de enfermedad respiratoria se produjo al regreso de los soldados a la base del ejército en Fort Dix. Nueva Jersey. Un nuevo virus H1N1 A/ New Jersey/76 se identifica como el causante de la epidemia en base a las pruebas serológicas que se realizan en los 230 casos detectados, con resultado de una muerte. Debido al estudio cuidadoso de los soldados y la naturaleza cerrada del lugar, el brote en el Fuerte Dix es un escenario ideal para la investigación y un modelo de desarrollo de una epidemia. El número reproductivo básico (R0) es el número de infecciones que una persona transmite a una población con la que está en contacto. El R0 para el virus de la gripe porcina en Fort Dix fue de 1.2, un índice muy por debajo del calculado para que se pueda considerar una pandemia, pues para la gripe estacional el índice se sitúa entre 1.8 y 2.0.
Una vez que el virus satura las posibilidades de contagio en un marco social cerrado, caso de la base de entrenamiento militar, su potencial para transmitir una epidemia a la población fue muy escaso. Pero se inició una campaña de vacunación masiva, con más de 40 millones de personas inoculadas, con el resultado de 532 casos de síndrome de Guillain-Barré (un efecto secundario poco frecuente en la vacunación contra la gripe) y 32 muertes.
Su reaparición en seres humanos (1977)
A pesar de que la gripe producida por el virus H1N1 no se había expandido desde 1957, la gripe porcina (H1N1), que se había identificado en Fort Dix, no se extiende fuera de la base, pero en noviembre de 1977 reaparece en la Unión Soviética, Hong Kong y noreste de China. Esta cepa afecta principalmente a los jóvenes, pero de una forma muy leve. Resulta curioso que en estudio del origen genético del virus aparezca una estrecha relación con la cepa de 1950, no muy similar a la de la gripe A (H1N1) de las cepas de 1947 y 1957. Esto parece demostrar que este resurgimiento se debe a que un laboratorio mantuvo la cepa del brote de 1950 y fue liberado accidentalmente, en un contexto de disminución de la inmunidad de la población a los antígenos H1 y N1.
Gripe estacional A (H1N1) (1977-actualidad)
Cada cepa pandémica de la gripe sustituyó a la anterior que circulaba hasta la aparición del virus de la gripe A (H1N1) en 1977, siendo la primera vez en la historia conocida de la gripe interpandémica que circulan dos serotipos. Aunque la prevalencia máxima de este virus haya alternado con un subtipo más o menos dominante, el H3N2, ha mantenido no obstante una presencia continua durante las epidemias de gripe estacional.
Aparición de nuevas cepas H1N1 en cerdos (1979-actualidad)
La gripe A (H1N1) se confirmó en la población de cerdos de Norteamérica ya en 1930 pero no fue aislado en cerdos europeos hasta 1976, cuando un envío de cerdos de los Estados Unidos llega a Italia, produciéndose la propagación de la gripe clásica rápidamente entre la población porcina. Unos años más tarde, una nueva gripe de origen aviar del virus (H1N1) aparece en el cerdo procedente de patos silvestres.
En 1979, esta cepa sustituye en gran medida a la cepa clásica de América del Norte H1N1. En China ocurre algo similar. El nuevo virus triple recombinante de la gripe porcina fue identificado en los cerdos de América del Norte en 1998. El análisis genético de estos virus revela una composición genética relativamente compleja, con cinco segmentos de los genes derivados del virus de la gripe porcina clásica de América del Norte A/H1N1, pero presenta segmentos de la polimerasa obtenidos de genes derivados de cualquiera de los virus de las aves (PA y PB2) o humanos (PB1).
Transmisión esporádica entre especies de los virus triple recombinantes (1998-2009)
El primer caso reconocido de la enfermedad de la gripe porcina triple recombinante del virus de la gripe A (H1N1) ocurrió en un muchacho de 17 años que había estado en contacto con los cerdos en un matadero de Wisconsin. Los investigadores han informado recientemente de 11 casos conocidos entre 2005 y 2009 en humanos con el virus triple recombinante, estando la mayoría de estos pacientes expuestos al contacto con los cerdos. Dado los síntomas característicos son similares a los de la gripe humana, posiblemente se hayan producido bastantes más casos.
Recombinación de dos virus porcinos H1 (2008-2009)
En abril de 2009, al final del periodo de la gripe estacional en el Hemisferio Norte, aparecen los dos primeros casos de la S-OIV identificados en Estados Unidos. El CDC confirmó que estos casos estaban producidos por un virus genéticamente similar al de la gripe porcina que no se había identificado anteriormente en los Estados Unidos. El análisis genético de las cepas demostró que se deriva de una recombinación de seis segmentos genéticos del ya conocido virus triple recombinante del cerdo, y dos segmentos de genes (NA y proteína matriz) de la gripe A (H1N1) euroasiática del linaje del virus de la peste porcina.
Competencia entre los virus estacionales y los recién surgidos
Sigue siendo incierta la fuerza de propagación del S-OIV y la competencia que establecerá con los virus que actualmente circulan, los virus estacionales derivados de la H1N1 de 1918. El linaje de 2009 contiene tres segmentos de genes que comparten en común (aunque sea muy lejana) con el virus de la gripe humana estacional de 1918: segmentos de codificación de la cápsida nuclear, no estructurales y (quizás el más importante) las proteínas HA. En los estudios realizados sobre la respuesta memorizadas en las células B humanas de los supervivientes de la pandemia de 1918, se observa una neutralización de los anticuerpos HA del virus recombinante, mostrando una inmunidad específica de larga duración. Por lo tanto, estas personas tienen al menos una atenuación de la infección, sobre todo una inmunidad contra los virus que contienen subtipos similares a HA.
Aunque las respuestas de los anticuerpos contra otras proteínas virales no se ha demostrado que sean importantes para conferir inmunidad, la respuesta a la proteína NA puede proporcionar una protección parcial y podría explicar por qué la gravedad de la epidemia de gripe de 1947 se atenuó a pesar de los cambios significativos en la proteína HA.
La inmunidad celular también puede desempeñar un papel en la competencia entre las cepas de la gripe. Aunque los linfocitos T citotóxicos no confieren una protección significativa contra las infecciones en los seres humanos, pueden mediar en la protección de las mismas mediante una reacción cruzada y una respuesta heterotípica en respuesta a las proteínas virales conservadas en modelos de ratón, con una reducción viral significativa en los seres humanos, incluso en ausencia de anticuerpos HA y NA, linfocitos T citotóxicos, que son generados por virus de la gripe estacional contra los epítopes (determinantes antigénicos) conservados, que podrían proporcionar una respuesta heterotípica inmune que haría enmudecer la transmisión, aún en ausencia destacable de anticuerpos.
CONCLUSIONES
La aparición de la gripe A (H1N1) hace 91 años llevó a una desastrosa pandemia mundial. Se cree que el virus ha reaparecido al mismo tiempo en aves, cerdos y humanos. En contraste, S-OIV surgió en la especie porcina y se transmitió a los seres humanos. Aunque el suceso genético inmediato es la aparición de una nueva pandemia, su origen está en la recombinación entre dos virus de la gripe A (H1N1) del cerdo, que son en realidad el producto de al menos cuatro virus aviares independientes que se cruzan con especies de mamíferos, con al menos cuatro recombinaciones anteriores.
Una consecuencia de esta historia entrelazada es que la S-OIV comparte tres segmentos genéticos con la gripe corriente estacional humana , virus (H1N1), y tres segmentos con la gripe humana estacional, virus (H3N2). No se conoce si bajo los niveles de inmunidad cruzada – contra epítopes, compartido históricamente de hace mucho tiempo, podrían conferir alguna protección clínica contra el virus recientemente aparecido.
La historia de la gripe A (H1N1) está marcado por cruces entre especies, han sido esporádicas las transmisiones entre el cerdo y los seres humanos. Aunque los virus transmitidos por los cerdos son lo suficientemente patógenos en los seres humanos como para causar síntomas claros evidentes, pero raramente se transmiten de una persona a otra. Exposición e infección son necesarios pero no suficientes para que un nuevo virus epidémico surja; el virus también se tiene que adaptar y transmitir. Un caso paradigmático de la ausencia de contagio entre seres humanos es el de Fort Dix, que no se transmitió más allá de la fortaleza militar, debido seguramente a que la transmisibilidad del virus era muy baja. Sin embargo, la respuesta a este brote fue contundente, especialmente si sabemos que el foco se auto extinguió. La decisión de vacunar de forma abusiva a la población de EE.UU tuvo como resultado la aparición de numerosos casos de síndrome de Guillain-Barré. Tal ver la consecuencia más grave sobre la propia liberación de la gripe humana adaptada A (H1N1), procedente de alguna investigación, que llevó a su resurrección y posterior diseminación mundial de este virus que ya estaba extinto, que parece llevarnos a una especie de profecía cumplida.
En 1998 el virus tripe recombinante de la gripe A (H1N1) ya demostró lo que puede ser, con su propensión a saltar la barrera de las especies, produciendo infecciones.
La aparición de otra amenaza para la salud proveniente de virus animales pone en evidencia la necesidad de una comprensión más profunda de los virus zoonóticos, incluyendo estudios en vivo de la patogénesis de los animales, estudios epidemiológicos de campo, vigilancia de las poblaciones mundiales, y el desarrollo de modelos computacionales. La presunción sobre un origen externo de la epidemia de gripe S-OIV en Estados Unidos, pone de manifiesto la importancia de la colaboración internacional en los esfuerzos para predecir y controlar futuras amenazas de pandemia.